Qu'est-ce qui fait un microbiome sain ?

«Qu'est-ce qui fait un microbiome sain ?», source Christy Cluttler dans ASM News.

Le microbiome humain a suscité l'intérêt du public au cours des dernières décennies. Naturellement, les scientifiques veulent comprendre le microbiome dans leur propre contexte d'intérêt, ce qui conduit à une ménagerie de sous-domaines du microbiome axés sur tout, des maladies inflammatoires de l'intestin à l'autisme. Chacun a des données uniques sur les états sains par rapport aux états malades.

Et pourtant, on sait peu de choses sur ce qu'est exactement un microbiome ‘sain’ et s'il peut être généralisé au-delà de grands traits tels que la diversité bactérienne ou la capacité de fermentation des fibres. De plus, la recherche sur le microbiome connaît jusqu'à présent peu de normalisation pour la collecte, le traitement et l'analyse des échantillons, ce qui rend difficile la comparaison des ensembles de données, même dans le même domaine. Sans oublier que de nombreuses études ont été menées au sein de populations industrialisées, surreprésentant souvent les personnes d'origine européenne, ce qui rend impossible de dire avec certitude que les données capturent un véritable spectre de la santé. Ces idées sont élégamment explorées dans quatre présentations scientifiques au World Microbe Forum 2021.

Industrialisation mondiale et microbiome humain

Le Global Microbiome Conservancy, fondé par Mathilde Poyet et Mathieu Groussin du Massachusetts Institute of Technology, vise à biobanquer (biobank) un échantillon mondial vraiment représentatif de microbiomes humains. Ce faisant, ils espèrent non seulement préserver la biodiversité qui diminue rapidement dans le monde industrialisé, mais aussi protéger les microbiomes des groupes autochtones dont les modes de vie sont menacés, et élargir la recherche sur le microbiome pour réduire les inégalités en matière de santé pour les groupes sous-représentés.

Poyet a présenté des données sur la dégradation microbienne du cholestérol dans l'intestin. Normalement, le cholestérol est recyclé sous diverses formes à travers le foie, les intestins, la circulation sanguine et le dos. Cependant, le cholestérol peut être dégradé de manière microbienne en une autre forme appelée coprostanol, qui n'est plus réabsorbée et est excrété avec les selles. En théorie, la dégradation microbienne de cette manière pourrait protéger contre les taux élevés de cholestérol dans le sang et le risque cardiovasculaire associé.

Poyet et son équipe ont découvert que la quantité de coprostanol sécrétée dans les selles était inversement proportionnelle au niveau d'industrialisation du sujet. Des chasseurs-cueilleurs aux éleveurs en passant par les populations pleinement industrialisées, la tendance était constante. L'équipe a ensuite identifié un microbe candidat, étroitement lié à l'isolat non humain Eubacterium coprostanoligenes, qui exprime la cholestérol déshydrogénase ismA et a confirmé qu'il pouvait à lui seul convertir le cholestérol en coprostanol in vitro. À partir de son vaste échantillonnage de population, Poyet a déterminé que cette espèce bactérienne se trouvait le plus souvent parmi les populations vivant de manière plus ancestrale et moins abondante dans les populations industrialisées. La raison pour laquelle le mode de vie industriel ne permet pas la survie de cet organisme important reste inconnue. Les découvertes de Poyet soulignent l'importance de recueillir des données mondiales représentatives, une mission reprise par le Global Microbiome Conservancy. Une étude plus conventionnelle qui recrutait uniquement des personnes issues de cultures industrialisées ou de populations uniformes aurait peut-être complètement manqué cette histoire importante.

Fibres alimentaires et niche de dégradation du mucus dans l'intestin

La couche de mucus de l'intestin est un échafaudage glycoprotéique important constitué de glycanes de mucine imbriqués, s'étendant le long de la surface de l'intestin. Cette couche de mucus existe en équilibre, avec une croissance et une desquamation constantes. Il offre une niche pour les microbes intestinaux tout en les maintenant à une distance de sécurité de l'épithélium intestinal sous-jacent. Cependant, en période de stress, notamment en cas de manque aigu de fibres dans l'alimentation, les microbes peuvent se tourner vers la couche de mucus pour se nourrir et ronger cette barrière protectrice. Un manque aigu de fibres peut également entraîner une perte de cellules caliciformes sécrétant du mucus, responsables de la création de la couche de mucus, et une diminution spectaculaire de la diversité bactérienne dans le côlon, car il ne reste pas assez de nutriments pour nourrir les bactéries présentes.

David Berry de l'Université de Vienne a exploré la dégradation de la mucine à l'aide d'analyse pulse-chase avec des isotopes stables chez la souris pour comprendre quels microbes sont capables de consommer la couche de mucus. Berry et son groupe ont mesuré la thréonine marquée telle qu'elle était absorbée par les cellules caliciformes de l'intestin, sécrétée sous forme de mucines et consommée par les microbes. Combinant l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) et imagerie isotopique, ils ont identifié deux espèces primaires, Akkermansia muciniphila et Bacteroides acidifaciens, responsables de la dégradation de la majeure partie du mucus, ainsi qu'une petite collection d'autres microbes capables de le faire.

En utilisant une gamme de techniques, y compris l'utilisation de deutérium (eau lourde) pour mesurer l'activité métabolique des microbes, lui et son groupe ont identifié de nombreuses autres bactéries capables de dégrader les sucres présents dans les mucines en glycanes. Ils ont déterminé que les dégradeurs de mucine proviennent de tout l'arbre phylogénétique, mais semblent être particulièrement enrichis parmi le phylum Bacteroidetes, en particulier, la famille des Muribacilaceae. En l'absence de leurs sources d'énergie préférées (telles que celles dérivées des fibres), ces espèces attaquent les protéines au sein de la couche de mucus. En identifiant les capacités de dégradation du sucre de différentes familles microbiennes, le groupe de Berry a également identifié des microbes qui pourraient concurrencer directement Clostridioides difficile (C. diff) en remplissant sa niche préférée pour le métabolisme de l'acide sialique.

Les travaux de Berry mettent en lumière l'utilité d'identifier les niches métaboliques des organismes commensaux et le potentiel de développer des bactériothérapies utiles pour lutter contre les agents pathogènes opportunistes ou induits par les antibiotiques. Il met également en évidence comment des facteurs liés au mode de vie, tels que l'alimentation, peuvent entraîner des changements pathogènes dans le microbiote en affectant leur fonction métabolique en l'absence d'une source de nutriments privilégiée. Notamment, un manque aigu de fibres est plus répandu parmi les populations industrialisées, qui sont plus susceptibles de consommer des aliments transformés à faible teneur en fibres.

Signatures communes de la santé et de la maladie dans le microbiome intestinal

Dans la recherche sur le microbiome humain, la «dysbiose» fait référence à des communautés microbiennes déséquilibrées, mais qui sont devenues un terme fourre-tout pour le microbiome en mauvaise santé. Que signifie réellement la dysbiose dans différents contextes ? Saad Khan de l'Albert Einstein College of Medicine a noté que les études sur le microbiome sont entachées d'incohérences. De plus, les méta-analyses peuvent aider à identifier les microbes associés à un processus pathologique particulier, mais le même microbe peut être associé à plusieurs affections, ce qui rend les prédictions cliniques imprécises. Sans biomarqueurs de maladie cohérents et spécifiques, la collecte de données cliniquement utiles sur le microbiome est difficile.

Pour mieux comprendre ce que signifie un microbiome ‘sain’, Khan a commencé par demander: Qu'est-ce sain ? Plutôt que de simplement rechercher des marqueurs de maladie pour une condition particulière, il a formé un réseau de neurones convolutifs graphiques (un type d'intelligence artificielle) pour rechercher des marqueurs pour 17 conditions différentes, y compris celle de témoins sains à travers les études. Tout en développant des marqueurs spécifiques à la maladie pour de multiples affections, Khan a reconnu qu'il disposait du plus grand nombre de données pour le groupe ‘sain’, fournissant des associations puissantes pour ce à quoi ressemble un microbiome en l'absence présumée de maladie. Khan et ses collègues ont découvert un ensemble de taxons microbiens de base qui s'associent systématiquement à la santé dans 21 ensembles de données qu'ils ont évalués.

Là où tant d'études demandent «Qu'est-ce qu’une maladie ?», retourner la question a fourni un riche ensemble de données avec des marqueurs cliniques utiles pour le microbiome. Plusieurs tendances ont émergé qui ont parlé de ce que ‘dysbiose’ pourrait signifier dans un sens plus universel. Par exemple, une abondance plus élevée de microbes oraux dans l'intestin était un indicateur cohérent et non spécifique de la maladie. À l'inverse, Khan a découvert que plus un organisme était abondant dans l'intestin, plus il était susceptible d'être un marqueur cohérent de la santé. À l'avenir, il espère identifier les principaux gènes et voies microbiennes associés à la santé, ainsi que comprendre les fondements de ce qui entraîne la dysbiose.

Co-diversification des microbes intestinaux et de leurs hôtes humains

Pour qu'un microbiome soit en bonne santé, la localité de son hôte est-elle importante ? Certains ont déjà publié des preuves que des organismes microbiens spécifiques tels que Helicobacter pylori reflètent les schémas de migration humaine, mais la communauté microbienne globale est-elle ‘la plus saine’ dans le contexte géographique de son hôte ? Ce sont les questions de Ruth Ley et de son postdoc Taichi Suzuki.

En recherchant des modèles de cophylogénie entre les humains et des souches microbiennes spécifiques, Ley et son équipe ont cherché à savoir s'il existe des preuves suffisantes pour suggérer que le microbiome humain a évolué aux côtés de ses hôtes humains et de leur environnement. Ley a généré des métagénomes intestinaux de mères et de leurs enfants dans 3 régions du monde : Europe (Allemagne et Royaume-Uni), Gabon et Vietnam. En faisant correspondre la phylogénie génétique de l'hôte aux phylogénies de différentes souches de bactéries, Ley a identifié certaines espèces qui montraient des signes clairs de co-diversification et d'autres qui semblaient plus variées. Les 7 principaux taxons ont démontré des preuves solides de cophylogénie avec leurs hôtes humains. En appliquant ces résultats à des ensembles de données métagénomiques publics, Ley a récapitulé un phénotype de co-diversification. Les données fournissent une histoire fascinante du patrimoine microbien humain et soulèvent des questions sur la transmissibilité verticale, ainsi que sur l'importance du microbiome dans l'adaptation à l'environnement local.

Au total, la session «Qu'est-ce qui rend un microbiome ‘sain’» ?» au World Microbe Forum a fourni un contexte riche pour remettre en question certaines des hypothèses dans le domaine du microbiome sur la façon de cadrer la santé et la maladie. Les chercheurs ont souligné le besoin profond d'un échantillonnage plus diversifié du microbiome, en pensant au contexte local et en critique les définitions floues ou nébuleuses dans le domaine. De plus, les études ont fourni des outils uniques et créatifs pour étudier les microbes, dont certains sont prometteurs en tant que thérapies microbiennes potentielles du futur.