Les plasmides et la propagation des gènes de résistance aux antibiotiques, même sans pression antibiotique

Transfert d'un plasmide (boucle verte) entre deux cellules bactériennes par le processus de conjugaison. Source : Getting et al. Microbiology Spectrum, janvier 2018.

Les bactéries partageant leurs gènes de résistance aux antibiotiques sont l'un des principaux vecteurs de la crise actuelle de la résistance aux antimicrobiens. Vilhelmiina Haavisto explore comment Salmonella Typhimurium utilise un plasmide pour partager des gènes de résistance dans l'intestin des mammifères, même sans pression antibiotique. Source tweet de l’ASM.

«Les plasmides et la propagation des gènes de résistance aux antibiotiques», source article de Vilhelmiina Haavisto paru ASM News du 13 janvier 2023.

Bien que l'utilisation des antibiotiques soit l'une des innovations humaines les plus importantes, leur efficacité est continuellement érodée par la ruse de leurs cibles microbiennes. Une fois qu'une seule bactérie a muté pour devenir résistante aux antibiotiques, elle peut transférer cette résistance à d'autres bactéries autour d'elle grâce à un processus connu sous le nom de transfert horizontal de gènes. L'un des principaux véhicules de transfert de gènes entre bactéries sont de petits morceaux circulaires d'ADN ou plasmides. Les plasmides peuvent être transférés par contact physique direct entre les bactéries dans un processus connu sous le nom de conjugaison, qui aide les bactéries à partager leurs gènes de résistance aux antibiotiques avec leurs voisins.

Bien que la conjugaison soit bien comprise au niveau moléculaire, la façon dont elle se déroule dans les environnements que les bactéries habitent réellement, plutôt qu'en laboratoire, est beaucoup moins claire. Un pathogène gastro-intestinal particulièrement polyvalent, Salmonella enterica serovar Typhimurium, est particulièrement intéressant pour les études sur le partage de gènes de résistance car il forme des réservoirs dits persistants chez ses hôtes. Dans ces cas, des cellules résistantes aux antibiotiques se cachent dans le tissu intestinal ou d'autres organes après une infection et migrent vers la lumière intestinale pour provoquer des réinfections après la disparition de la pression antibiotique.

Les plasmides ‘helper’ facilitent la conjugaison

Comme S. Typhimurium rencontre fréquemment des bactéries intestinales, le partage de plasmides et la propagation de gènes de résistance sont une réelle préoccupation. Une étude récemment publiée dans Journal of Bacteriology de l'ASM a découvert qu'une souche particulière de S. Typhimurium, connue sous le nom de SL1344, partage ses plasmides avec d'autres bactéries à l'aide d'un autre plasmide. L'étude, dirigée par des chercheurs de l'ETH Zurich en Suisse, s'est concentrée sur un plasmide qui code pour les gènes de résistance à la streptomycine et aux sulfamides, appelé P3 en abrégé. Cependant, P3 n'a pas les gènes pour la machinerie de conjugaison elle-même, ce qui signifie qu'il a besoin d'un plasmide ‘helper’ pour se déplacer entre les cellules ; chez S. Typhimurium, ce plasmide helper est appelé P2.

Au niveau de la séquence, P3 ressemble très étroitement à un autre plasmide connu sous le nom de pRSF1010, qui a une large gamme d'hôtes, ce qui signifie qu'il peut se répliquer dans une grande variété d'espèces bactériennes. Ainsi, les chercheurs ont émis l'hypothèse que P3 pourrait être transféré de S. Typhimurium à diverses espèces bactériennes dans l'environnement intestinal des mammifères, propageant potentiellement des gènes de résistance aux antibiotiques au fur et à mesure. L'hypothèse a été testée sur des souris.

Les souris ont d'abord été infectées par l'une des espèces bactériennes réceptrices, parmi lesquelles des représentants de la flore intestinale humaine, puis par S. Typhimurium 24 heures plus tard. Les chercheurs ont ensuite surveillé la croissance du receveur et de S. Typhimurium, ainsi que la fréquence de transfert de P3, en analysant les matières fécales des souris pendant 3 jours. Ils ont identifié le transfert de P3, médié par P2, se produisant entre S. Typhimurium et 4 receveurs appartenant à la classe des Gammaproteobacteria, représentant les commensaux intestinaux ainsi que les bactéries associées aux plantes.

Dans l'ensemble, P3 semble être très «partageable» entre diverses bactéries, à l'intérieur et au-delà de l'intestin des mammifères. Cependant, les chercheurs ne s'attendaient pas à ce que le plasmide soit transféré s'il n'y avait pas de pression antibiotique, car cela ne profiterait pas directement aux bactéries pour héberger des gènes de résistance. Ils ont été surpris par leurs découvertes. «Pour moi, la chose la plus frappante était que… le plasmide était absorbé par d'autres bactéries même sans la pression sélective [des antibiotiques]», explique Marla Gaissmaier, premier auteur de l'étude et actuellement doctorante au LMU de Munich, Allemagne. «Je n'ai même pas attaqué la bactérie avec de la streptomycine, il n'y avait donc aucun avantage physique directement visible à prendre le plasmide.»

Le paradoxe du plasmide

Cependant, on ne sait toujours pas si P3 persiste chez ses receveurs sur le long terme et pourquoi il a été transféré en premier lieu, même lorsqu'il n'a pas directement profité aux bactéries. C'est ce qu'on appelle le ‘paradoxe du plasmide’, auquel plusieurs solutions ont été proposées. Par exemple, le plasmide peut présenter des avantages de remise en forme inconnus en plus de la résistance aux antibiotiques. En effet, une étude récente utilisant un autre plasmide de résistance à large gamme d'hôtes a montré qu'il peut avoir un large éventail d'effets sur différentes souches réceptrices, certaines obtenant un avantage de forme physique en maintenant le plasmide. Alternativement, le plasmide peut également agir comme un ‘ADN purement égoïste’, uniquement concerné par sa propre persistance et réplication.

Le transfert de plasmide conjugatif s'est également avéré être perpétué par des produits pharmaceutiques non antibiotiques, tels que certains analgésiques et bêta-bloquants. Dans une étude de 2022, des chercheurs ont découvert que des médicaments courants tels que l'ibuprofène et le propranolol peuvent stimuler le transfert d'un plasmide multirésistant à large spectre, RP4, de Pseudomonas putida à des bactéries phylogénétiquement diverses dans les boues activées. Les chercheurs ont également montré que la surproduction d'espèces réactives de l'oxygène par les bactéries en présence de produits pharmaceutiques a probablement contribué à cette activité conjugative améliorée.

Gérer la crise de la résistances aux antimicrobiens (RAM)

Les guides de bonnes pratiques recommandent de réduire l'utilisation et l'abus d'antibiotiques dans les milieux cliniques et agricoles afin de réduire la pression sélective pour le transfert des gènes de résistance. Par conséquent, la propagation de plasmides tels que P3 et RP4 en l'absence de cette pression est préoccupante, car elle suggère que la réduction de l'utilisation d'antibiotiques et de la pollution pourrait ne pas suffire à freiner la résistance croissante. «Cela signifie que la résistance aux antibiotiques peut se propager même lorsque les antibiotiques ne sont pas impliqués», a expliqué Gaissmaier, une «pensée effrayante».

Dans l'ensemble, les études qui sondent les mécanismes et la dynamique du transfert de plasmides entre les bactéries sont d'une importance vitale. En comprenant où, comment et à quelle fréquence les plasmides sont partagés, nous pouvons continuer à rechercher et à développer des solutions pour les agents pathogènes multirésistants émergents, ainsi qu'à quantifier les risques et à gérer les populations mondiales sans cesse croissantes d'agents pathogènes résistants aux antibiotiques. De plus, nous pouvons également comprendre ce qui rend un plasmide ‘partageable’ et même comment arrêter la conjugaison de se produire pour freiner la propagation de la résistance aux antibiotiques. La célèbre phrase de Sun Tzu, «connais ton ennemi», prend un nouveau sens face à la crise de la résistance aux antimicrobiens.