Une étude chez la souris a révélé que les déséquilibres microbiens induits par une exposition précoce aux antibiotiques pouvaient être corrigés en rajoutant une seule souche de Bacteroides pour améliorer la dysbiose et prévenir la colite.
Une nouvelle étude à l'Université de Chicago a déterminé que la restauration d'une seule espèce microbienne, Bacteroides sp. CL1-UC (Bc), au microbiome intestinal à un moment clé du développement peut prévenir la colite induite par les antibiotiques dans un modèle murin de la maladie. Les résultats, publiés le 7 juin dans Gastroenterology, ont des implications majeures pour les humains souffrant de maladies inflammatoires de l'intestin (MII) et soulignent l'impact des expositions de la petite enfance sur la santé tout au long de la vie.
Des études antérieures chez des patients humains ont montré que l'exposition précoce aux antibiotiques peut fausser le microbiome intestinal, provoquant une dysbiose ou un déséquilibre des populations microbiennes dans l'intestin, ce qui est corrélé à un risque accru de développer une MII pédiatrique.
«Nous savons que les types de microbes auxquels vous êtes exposé tôt dans la vie déterminent en fait comment votre système immunitaire se développe», a dit l'auteur principal Eugene Chang, professeur de médecine à l’Université de Chicago. «Notre système immunitaire apprend à nous reconnaître nous-mêmes et les milliards de microbes dans notre intestin - ils sont aussi ‘nous’, donc notre système immunitaire doit apprendre à tolérer ces micro-organismes, tout comme il tolère nos propres cellules. Une exposition précoce aux antibiotiques peut éradiquer certains des micro-organismes essentiels à l'éducation du système immunitaire afin qu'il développe une tolérance immunitaire.»
En raison des défis liés à la réalisation de telles études sur des patients humains, les chercheurs ont choisi d'utiliser un modèle commun pour étudier la colite: des souris dépourvues d'un gène connu sous le nom d'IL-10 (IL-10-/-). «Ce modèle de souris a été établi comme étant génétiquement sensible à la MII, et nous savons que le microbiome intestinal joue un rôle crucial dans le développement de la colite dans ce modèle», a dit le premier auteur Jun Miyoshi, professeur au département de gastro-entérologie et d'hépatologie de la faculté de médecine de l'université de Kyorin et un ancien chercheur postdoc à l’Université de Chicago.
Alors que ces souris ne développent que très rarement une colite spontanée sans aucune intervention dans un environnement propre, si leurs mères sont exposées aux antibiotiques pendant la grossesse et l'allaitement, le microbiome perturbé peut être transmis aux souriceaux dès leur plus jeune âge. Environ 30% des souriceaux avec ce microbiome perturbé transmis verticalement développent une colite.
Les chercheurs ont utilisé une technique connue sous le nom de séquençage métagénomique shotgun pour cribler les microbiomes fécaux de souris IL-10-/- qui présentaient une dysbiose induite par des antibiotiques, aux côtés d'un groupe témoin non traité, et identifier des espèces microbiennes spécifiques qui pourraient distinguer les deux groupes. Cela les a conduits à des membres du phylum bactérien Bacteroides.
Un indice de l'importance du phylum était que Bacteroides était très abondant dans les microbiomes de souris non traitées, mais totalement absents chez les souris qui avaient été exposées aux antibiotiques. De plus, les chercheurs n'ont jamais vu de Bacteroides chez des souris traitées qui n'ont pas développé de colite, mais ils ont souvent retrouvé Bacteroides dans les intestins de souris qui ont fini avec la maladie.
«Ces bactéries ont été éradiquées par une exposition précoce aux antibiotiques et étaient essentielles pour éduquer le système immunitaire dans le développement d'une tolérance immunitaire», a dit Chang. «Lorsque ces souris ont plus tard acquis la bactérie, leur système immunitaire ne l'avait jamais vue. Elle était considérée comme étrangère, pas comme soi, et leur système immunitaire a réagi.»
Dans un effort pour déterminer si la restauration d'importantes bactéries Bacteroides dans le microbiome pourrait corriger la dysbiose, les chercheurs se sont concentrés sur une espèce particulièrement abondante connue sous le nom de Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). Ils ont essayé de rajouter Bc aux microbiomes de souris atteintes de dysbiose à deux moments : vers la petite enfance (trois semaines) et l'âge adulte (11 semaines).
La greffe de Bc chez les souris plus jeunes, pendant la fenêtre critique de développement du système immunitaire, a corrigé leur dysbiose et empêché la colite, mais l'ajout de Bc aux souris adultes n'a pas pu corriger la dysbiose et a même aggravé leur colite.
«Cela montre que vous ne pouvez pas simplement restaurer les bactéries manquantes à tout moment, cela doit être à un moment précis tôt dans la vie pour avoir un effet bénéfique», a dit Chang. «Chez les jeunes animaux, nous savons que le système immunitaire se développe, c'est naïf, il faut l'enseigner, et cela s'apprend en étant exposé à certains types de microbes. À certains égards, c'est similaire à une allergie aux arachides, une exposition précoce à l'antigène peut tolérer le système immunitaire pour aider à éviter une allergie aux arachides, mais cela doit se produire dans une fenêtre très limitée.»
Les chercheurs ont été surpris d'apprendre que la restauration d'un seul microbe était suffisante pour corriger une dysbiose à vie, et ont déclaré que cela soulignait à quel point des changements relativement petits peuvent avoir un impact dramatique sur un système. «C'est comme les grands arbres de la forêt tropicale de l'Amazonie», a dit Chang. «Vous avez besoin des grands arbres, car si vous ne les avez pas, l'écosystème en dessous ne peut pas se développer correctement. Mais si vous avez ces arbres en place, le reste de l'écosystème s'épanouira.»
Les résultats vont également à l'encontre des théories populaires sur l'origine des MII. «Il existe une idée fausse selon laquelle la colite est causée par un agent pathogène classique, comme Salmonella, et les scientifiques ont passé des années à chercher un coupable», a dit Chang. «Mais ce que nos données indiquent, c'est que ces maladies sont causées par nos propres microbes commensaux. Ils sont présents dans le microbiome normal et sain, mais dans les bonnes circonstances et opportunités, ils peuvent se transformer en microbes pathogènes.»
Alors que cette première étude était une preuve de concept, si les résultats se traduisent chez l'homme, les effets d'entraînement sont susceptibles d'être de grande envergure. «Cela montre que nous devons probablement repenser notre approche de ces types de troubles immunitaires complexes», a dit Chang. «Nous pouvons voir que le risque se développe tôt dans la vie - même in utero - et cela a donc des implications pour les pratiques telles que les césariennes et l'alimentation au lait maternisé, qui peuvent avoir un impact sur les microbes auxquels un nourrisson est exposé. Ce que cela me dit est que, en tant que médecin, nous devons changer notre façon de penser non pas à ce qui précède immédiatement ces maladies, mais à ce qui se passe tôt dans la vie. C'est là que nous devons intervenir pour ces patients.»
