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La découverte d'un «talon d'Achille» dans un type de bactérie intestinale qui provoque une inflammation intestinale chez les patients atteints de la maladie de Crohn pourrait conduire à des thérapies plus ciblées pour une maladie difficile à traiter, selon des chercheurs de Weill Cornell Medicine et du NewYork-Presbyterian.
Dans une étude publiée le 3 février dans Cell Host and Microbe, les chercheurs ont montré que les patients atteints de la maladie de Crohn présentaient une surabondance d'un type de bactérie intestinale appelée Escherichia coli adhérent et invasif (AIEC), qui favorise l'inflammation de l'intestin. Leurs expériences ont révélé qu'un métabolite produit par la bactérie interagit avec les cellules du système immunitaire dans la muqueuse de l'intestin, déclenchant une inflammation. Interférer avec ce processus, soit en réduisant l’approvisionnement alimentaire des bactéries, soit en éliminant une enzyme clé dans le processus, a soulagé l’inflammation intestinale chez un modèle murin de la maladie de Crohn.
«L'étude révèle un point faible thérapeutiquement ciblable dans la bactérie», a dit l'auteur principal, le Dr Randy Longman de la Division de gastro-entérologie et d'hépatologie et directeur du Jill Roberts Center for Inflammatory Bowel Disease chez Weill Cornell Medicine and NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Pour trouver ce «talon d'Achille», le Dr Longman et ses collègues, dont les Drs. Ellen Scherl et Chun-Jun Guo de Weill Cornell Medicine et collaborateurs le Dr Gretchen Diehl au Memorial Sloan Kettering et le Dr Kenneth Simpson sur le campus de Cornell à Ithaca, ont ciblé un processus que l'AIEC utilise pour convertir un sous-produit de la fermentation du sucre dans l'intestin pour se développer . Plus précisément, l'AIEC utilise du 1,2-propanediol, un sous-produit de la dégradation d'un type de sucre appelé fucose qui se trouve dans la muqueuse des intestins. Lorsque l'AIEC convertit le 1,2-propanediol, il produit du propionate, dont l'étude a montré qu'il interagit avec un type de cellule du système immunitaire appelé phagocytes mononucléaires qui se trouvent également dans la muqueuse de l'intestin. Cela déclenche une cascade d'inflammation.
Ensuite, les chercheurs ont conçu des AIEC génétiquement modifiées pour ne pas disposer d'une enzyme clé dans ce processus appelée propanediol déshydratase. Sans propanediol déshydratase, les bactéries ne déclenchent pas de cascade d’inflammation dans un modèle murin de la maladie de Crohn. La réduction de l'approvisionnement disponible en fucose dans l'intestin de l'animal a également réduit l'inflammation.
«Changer une voie métabolique dans un type de bactérie peut avoir un impact important sur l'inflammation intestinale», a déclaré la co-auteure principale de l'étude, Monica Viladomiu, post-doc en médecine à la Division de gastro-entérologie et d'hépatologie et au Jill. Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease à Weill Cornell Medicine. Maeva Metz, doctorante de l’École supérieure de médecine Weill Cornell des sciences médicales au laboratoire du Dr Longman, est également co-auteur principal.
Cette découverte pourrait conduire à de meilleurs traitements pour la maladie de Crohn, un type de maladie inflammatoire de l’intestin qui touche plus de 4 millions de personnes dans le monde. À l’heure actuelle, les patients atteints de la maladie de Crohn sont souvent traités avec des antibiotiques, qui peuvent tuer les bactéries bénéfiques et dangereuses, provoquant des effets secondaires indésirables. Mais les traitements qui ciblent précisément la cascade inflammatoire découverte par le Dr Longman et ses collègues pourraient aider à réduire l'inflammation tout en préservant les bactéries bénéfiques.
«Si nous pouvons développer de petites molécules médicamenteuses qui inhibent la propanediol déshydratase ou utiliser des modifications alimentaires pour réduire la disponibilité du fucose, nous pourrons peut-être réduire l'inflammation intestinale chez les patients atteints de la maladie de Crohn avec moins d'effets secondaires», a dit le Dr Longman.
L'une des prochaines étapes pour l'équipe consistera à tester des traitements potentiels. Ils prévoient également d'étudier le rôle potentiel d'une enzyme appelée fucosyltransférase 2 dans la protection de l'intestin contre cette cascade inflammatoire. Le Dr Longman a expliqué que de nombreux patients atteints de la maladie de Crohn présentaient des mutations dans le gène qui code cette enzyme, la rendant non fonctionnelle.
«D'un point de vue clinique, c'est intéressant car cela peut nous aider à stratifier les personnes pour qui une intervention ou une autre peut être plus utile», a dit le Dr Longman.
