Prédire les interactions microbiennes dans l'intestin humain

«Prédire les interactions microbiennes dans l'intestin humain», source Institute for Genomic Biology, University of Illinois.

L'intestin humain est constitué d'une communauté complexe de microbes qui consomment et sécrètent des centaines de petites molécules, un phénomène appelé alimentation croisée. Cependant, il est difficile d'étudier ces processus de manière expérimentale.

Une nouvelle étude, publiée dans Nature Communications, utilise des modèles pour prédire les interactions d'alimentation croisée entre les espèces microbiennes dans l'intestin. Les prédictions issues de ces méthodes de calcul pourraient éventuellement aider les médecins à mieux comprendre la santé intestinale.

La communauté microbienne ou microbiome de l'intestin est connue pour influencer la santé humaine. Des études antérieures se sont concentrées sur la détermination des types de microbes présents. Malheureusement, ces informations ne sont pas suffisantes pour comprendre le microbiome.

«L'environnement intestinal est façonné par de petites molécules connues sous le nom de métabolites, qui sont excrétées par la communauté microbienne», a dit Sergei Maslov, professeur de bio-ingénierie. «Bien qu'il soit possible de mesurer ces métabolites de manière expérimentale, c'est lourd et coûteux.»

Les chercheurs avaient déjà publié une étude dans laquelle ils utilisaient des données expérimentales provenant d'autres études pour modéliser le devenir des métabolites lorsqu'ils traversent le microbiome intestinal. Dans la nouvelle étude, ils ont utilisé le même modèle pour prédire de nouveaux processus microbiens qui n'avaient pas été déterminés auparavant.

«Ce que nous mangeons passe dans notre intestin et il y a une cascade de microbes qui libèrent des métabolites», a dit Akshit Goyal, stagiaire en postdoc au MIT et collaborateur du laboratoire de Maslov. «Les biologistes ont mesuré ces molécules dans les selles humaines, nous avons montré que vous pouvez utiliser des modèles informatiques pour prédire les niveaux de certains.»

Mesurer chaque métabolite et essayer de comprendre quel microbe pourrait le libérer peut être difficile. «Il existe un vaste univers d'interactions croisées possibles. En utilisant ce modèle, nous pouvons aider les expériences en prédisant celles qui sont plus susceptibles de se produire dans l'intestin», a dit Goyal.

Le modèle était également soutenu par des annotations génomiques, qui expliquent quels gènes microbiens sont responsables du traitement des métabolites. «Nous sommes confiants dans nos prédictions de modélisation car nous avons également vérifié si les microbes contiennent les gènes nécessaires à la réalisation des réactions associées. Environ 65% de nos prédictions étaient étayées par ces informations», a dit Veronika Dubinkina, doctorante en bio-ingénierie.

Les chercheurs travaillent maintenant à améliorer le modèle en incluant davantage de données expérimentales. «Différentes personnes ont différentes souches de microbes intestinaux. Bien que ces différentes souches aient de nombreux gènes en commun, leurs capacités diffèrent», a dit Dubinkina. «Nous devons collecter davantage de données auprès des patients pour comprendre comment différentes communautés microbiennes se comportent chez différents hôtes.»

«Nous sommes également intéressés à déterminer à quelle vitesse les microbes consomment et sécrètent les métabolites», a déclaré Tong Wang, étudiant en doctorat de physique. «Actuellement, le modèle suppose que tous les microbes consomment des métabolites au même rythme. En réalité, les taux sont différents et nous devons les comprendre pour capturer la composition des métabolites dans l'intestin.»

Dans le kéfir, le travail d'équipe microbien fait fonctionner le rêve

La capacité des espèces microbiennes du kéfir à rester ensemble et à collaborer est ce qui fait leur succès - par exemple, en exploitant des ressources nutritionnelles qui ne seraient pas disponibles autrement. Crédit Rayne Zaayman-Gallant/EMBL.

«Dans le kéfir, le travail d'équipe microbien fait fonctionner le rêve», source EMBL.

Une nouvelle étude montre comment la coopération entre les espèces bactériennes leur permet de prospérer en tant que communauté.

Pour fabriquer du kéfir, il faut une équipe. Une équipe de microbes.

C'est le message de la nouvelle étude de l'EMBL (European Molecular Biology Laboratory) et du groupe Patil et de ses collaborateurs de l'Université de Cambridge, publiée dans Nature Microbiology. Les membres du groupe étudient le kéfir, l’un des produits alimentaires fermentés les plus anciens au monde et de plus en plus considéré comme un ‘super-aliment’ avec de nombreux bienfaits supposés pour la santé, notamment une meilleure digestion et une baisse de la tension artérielle et de la glycémie. Après avoir étudié 15 échantillons de kéfir, les chercheurs ont découvert à leur grande surprise que les espèces dominantes de bactéries Lactobacillus retrouvées dans les grains de kéfir ne peuvent survivre seules dans le lait, l'autre ingrédient clé du kéfir. Cependant, lorsque les espèces travaillent ensemble - se nourrissant des métabolites de l’autre dans la culture du kéfir - elles fournissent chacune quelque chose dont l’autre a besoin.

«La coopération leur permet de faire quelque chose qu’ils ne pourraient pas faire seuls», dit Kiran Patil, chef de groupe et auteur correspondant du document. «Il est particulièrement fascinant de voir comment L. kefiranofaciens, qui domine la communauté du kéfir, utilise les grains de kéfir pour lier tous les autres microbes dont il a besoin pour survivre - tout comme l'anneau dirigeant du Seigneur des Anneaux. Un grain pour les lier tous.»

Un modèle d'interactions microbiennes

La consommation de kéfir est à l'origine devenue populaire en Europe de l'Est, en Israël et dans les régions de Russie et des alentours. Il est composé de «grains» qui ressemblent à de petits morceaux de chou-fleur et ont fermenté dans du lait pour produire une boisson probiotique composée de bactéries et de levures.

«Les personnes stockaient le lait dans des peaux de mouton et ont remarqué que ces céréales qui en émergeaient empêchaient leur lait de se gâter, afin de pouvoir le conserver plus longtemps», explique Sonja Blasche, post-doc dans le groupe Patil et coauteur de l'article. «Parce que le lait se gâte assez facilement, trouver un moyen de le conserver plus longtemps était d'une grande valeur.»

Pour fabriquer du kéfir, vous avez besoin de grains de kéfir. Ceux-ci ne peuvent pas être fabriqués artificiellement, mais doivent provenir d'un autre lot de kéfir. Les grains sont ajoutés au lait pour fermenter et se cultiver. Environ 24 à 48 heures plus tard (ou, dans le cas de cette recherche, 90 heures plus tard), les grains de kéfir ont consommé les nutriments dont ils disposaient. Les grains croissent en taille et en nombre pendant ce temps et le processus du kéfir est terminé. Les grains sont retirés et ajoutés au lait frais pour recommencer le processus.

Pour les scientifiques, cependant, le kéfir fournit plus qu'une simple boisson saine: c'est une communauté microbienne modèle facile à cultiver pour étudier les interactions métaboliques. Et tandis que le kéfir est assez similaire au yogourt à bien des égards - les deux sont des produits laitiers fermentés ou cultivés avec pleins de «probiotiques», la communauté microbienne du kéfir est beaucoup plus grande que celle du yogourt, comprenant non seulement les cultures bactériennes, mais aussi des levures.

Apprendre du kéfir

Alors que les scientifiques savent que les micro-organismes vivent souvent dans des communautés et dépendent de leurs confrères pour survivre, les connaissances mécanistes de ce phénomène sont assez limitées. Les modèles de laboratoire ont toujours été limités à deux ou trois espèces microbiennes, de sorte que le kéfir offrait - comme le décrit Kiran, une ‘zone habitable’ (ou Goldilocks zone en anglais) de complexité qui n'est pas trop petite (environ 40 espèces), mais pas trop difficile à étudier en détail.

Sonja a commencé cette recherche en collectant des échantillons de kéfir à plusieurs endroits. Si la plupart des échantillons ont été obtenus en Allemagne, ils sont probablement originaires d’ailleurs, car les grains de kéfir ont été transmis au fil des siècles.

«Notre première étape a consisté à examiner la croissance des échantillons. Les communautés microbiennes de kéfir ont de nombreuses espèces membres avec des modèles de croissance individuels qui s'adaptent à leur environnement actuel. Cela signifie des espèces à croissance rapide et lente et certaines qui modifient leur vitesse en fonction de la disponibilité des nutriments», explique Sonja. «Ce n'est pas unique à la communauté du kéfir. Cependant, la communauté du kéfir avait beaucoup de temps pour que la co-évolution l'amène à la perfection, car ils sont restés ensemble depuis longtemps déjà.»

La coopération est la clé

Découvrir l'étendue et la nature de la coopération entre les microbes du kéfir était loin d'être simple. Pour ce faire, les chercheurs ont combiné une variété de méthodes de pointe telles que la métabolomique (étude des processus chimiques des métabolites), la transcriptomique (étude des transcriptions de l'ARN produit par le génome) et la modélisation mathématique. Cela a révélé non seulement des agents d'interaction moléculaire clés comme les acides aminés, mais également la dynamique des espèces contrastées entre les grains et la partie laitière du kéfir.

«Le grain de kéfir sert de camp de base pour la communauté de kéfir, à partir de laquelle les membres de la communauté colonisent le lait d'une manière complexe mais organisée et coopérative», explique Kiran. «Nous voyons ce phénomène dans le kéfir, puis nous voyons qu’il n’est pas limité au kéfir. Si vous regardez le monde entier des microbiomes, la coopération est également une clé de leur structure et de leur fonction.»

En fait, dans un autre article du groupe de Kiran en collaboration avec le groupe de Bork de l'EMBL, dans Nature Ecology and Evolution, les scientifiques ont combiné les données de milliers de communautés microbiennes à travers le monde, du sol à l'intestin humain, pour comprendre des relations de coopération similaires. Dans ce deuxième article, les chercheurs ont utilisé une modélisation métabolique avancée pour montrer que les groupes coexistants de bactéries, groupes que l'on trouve fréquemment ensemble dans différents habitats, sont soit hautement compétitifs, soit hautement coopératifs. Cette polarisation brutale n’a jamais été observée auparavant et jette un éclairage sur les processus évolutifs qui façonnent les écosystèmes microbiens. Bien que les communautés compétitives et coopératives prévalent, les coopérateurs semblent mieux réussir en termes d'abondance plus élevée et d'occupation de divers habitats. Plus forts ensemble.

Mosaïque individualisée de souches microbiennes transférées de la mère à l'intestin du nourrisson

« Mosaïque individualisée de souches microbiennes transférées de la mère à l'intestin du nourrisson », source communiqué de l’Université d’Alabama à Birmingham.

La mosaïque représente un état dans lequel deux ou plusieurs populations de cellules avec des génotypes différents coexistent dans un individu ou un organisme. 

Les communautés microbiennes dans l'intestin, également connues sous le nom de microbiome intestinal, sont vitales pour la digestion humaine, le métabolisme et la résistance à la colonisation par des agents pathogènes. La composition du microbiome intestinal chez les nourrissons et les tout-petits change considérablement au cours des trois premières années de vie.

Mais d'où viennent ces microbes en premier lieu?

Les scientifiques ont depuis longtemps pu analyser le microbiome intestinal au niveau de 500 à 1 000 espèces bactériennes différentes qui ont principalement une influence bénéfique; ce n'est que plus récemment qu'ils ont pu identifier des souches individuelles au sein d'une même espèce à l'aide de puissants outils génomiques et de superordinateurs qui analysent des quantités massives de données génétiques.

Des chercheurs de l'Université de l'Alabama à Birmingham  (UAB) ont maintenant utilisé leur méthode d’«empreinte» du microbiome pour rapporter qu'une mosaïque individualisée de souches microbiennes est transmise au microbiome intestinal du nourrisson par une mère qui accouche par voie vaginale. Ils ont détaillé cette transmission en analysant les bases de données métagénomiques existantes d'échantillons fécaux provenant de paires mère-enfant, ainsi qu'en analysant la transmission de la mère et du petit dans un modèle de souris sans germe ou gnotobiotique à l'UAB, où des mères ont été inoculées avec des microbes fécaux humains.

« Les résultats de notre analyse démontrent que plusieurs souches de microbes maternels - certaines qui ne sont pas abondantes dans la communauté fécale maternelle - peuvent être transmises pendant la naissance pour établir une communauté microbienne intestinale infantile diversifiée », a déclaré Casey Morrow, professeur émérite au Department of Cell, Developmental and Integrative Biology de l'UAB. « Notre analyse fournit de nouvelles perspectives sur l'origine des souches microbiennes dans la communauté microbienne infantile complexe. »

L'étude a utilisé un outil de bioinformatique de suivi des souches précédemment développé à l'UAB, appelé Window-based Single-nucleotide-variant Similarity, ou WSS. Hyunmin Koo, Department of Genetics and Genomics Core de l’UAB, a dirigé l'analyse informatique. Les études sur les modèles de souris gnotobiotiques ont été dirigées par Braden McFarland, professeur au Department of Cell, Developmental and Integrative Biology de l'UAB.

Morrow et ses collègues ont utilisé cet outil d'empreinte des microbes dans plusieurs études antérieures de suivi des souches.

En 2017, ils avaient constaté que les microbes des donneurs de matières fécales - utilisés pour traiter les patients présentant des infections récurrentes à Clostridium difficile - restaient chez les receveurs pendant des mois ou des années après les transplantations fécales.

En 2018, ils ont montré que les modifications du tractus gastro-intestinal supérieur par chirurgie de l'obésité conduisaient à l'émergence de nouvelles souches de microbes.

En 2019, ils ont analysé la stabilité de nouvelles souches chez des individus après des traitements antibiotiques, et plus tôt cette année, ils ont constaté que des jumeaux adultes, âgés de 36 à 80 ans, partageaient une certaine souche ou des souches entre chaque paire pendant des années, et même des décennies, après avoir commencé à vivre séparément les uns des autres.

Dans la présente étude, plusieurs schémas particuliers de partage de souches microbiennes ont été retrouvés entre les mères et les nourrissons. Trois paires mère-enfant ne présentaient que des souches apparentées, tandis qu'une douzaine d'autres nourrissons de paires mère-enfant contenaient une mosaïque de microbes maternels et non apparentés. Il se pourrait que les souches non apparentées proviennent de la mère, mais elles n'avaient pas été la souche dominante de cette espèce chez la mère et n'avaient donc pas été détectées.

En effet, dans une deuxième étude, utilisant un ensemble de données de neuf femmes prises à différents moments de leur grossesse, a montré que des variations de souches dans des espèces individuelles se sont produites chez sept des femmes.

Pour définir plus précisément la source des souches non apparentées, un modèle de souris a été utilisé pour examiner la transmission des mères aux petits en l'absence de microbes environnementaux.

Cinq femelles différentes ont reçu des greffes de différentes matières fécales humaines pour créer cinq souris à microbiome humanisé uniques, qui ont été élevées avec des mâles gnotobiotiques. Les chercheurs ont ensuite analysé les souches retrouvées chez les donneurs humains, les mères de souris et leurs petits.

Ils ont trouvé quatre modèles différents: 1) La souche d’un petit d'une espèce particulière était liée à la souche de la mère; 2) La souche du petit était liée à la fois à la souche de la mère et à celle du donneur humain; 3) La souche du petit était liée à la souche du donneur humain, mais pas à celle de la mère; et, surtout, 4) Aucune souche apparentée pour une espèce particulière n'a été retrouvée entre le petit, la mère et le donneur humain. Étant donné que ces animaux ont été nourris et élevés dans des conditions exemptes de germes, les souches non apparentées chez les petits provenaient de souches mineures non détectées chez les mères.

« Les résultats de nos études soutiennent un réexamen de la contribution de différents microbes maternels à la communauté microbienne entérique du nourrisson », a déclaré Morrow. « La constellation de souches microbiennes que nous avons détectée chez les nourrissons hérités de la mère était différente dans chaque couple mère-enfant. Compte tenu du rôle reconnu du microbiome dans les maladies métaboliques telles que l'obésité et le diabète de type 2, les résultats de notre étude pourraient aider à expliquer davantage la sensibilité du nourrisson aux maladies métaboliques trouvées chez la mère. »

L'étude, An individualized mosaic of maternal microbial strains is transmitted to the infant gut microbial community, a été publiée dans Royal Society Open Science.