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lundi 15 novembre 2021

Comment E. coli est devenu célèbre ?

«Comment E. coli est devenu célèbre», source article de Roberto Kolter sur le site de l'ASM.

Figure 1. Tout ce qui est vrai pour E. coli est vrai pour l’éléphants. Source. Frontispice: E. coli avec des phages. Source.

Je n'ai pas pu m'en empêcher, j'ai dû inclure le mot "rose"(provient de to rise, traduit ici par croissance)  dans le titre de cet article. La raison ? J'ai été poussé à le faire, inspiré par un remarquable reportage d'investigation de Memo Berkmen et Paul Riggs publié dans Small Things Considered en 2016. Ils y décrivent leurs tentatives héroïques - même si elles ont échoué - pour déterminer comment E. coli K-12 a obtenu son nom. Ils s'appellent eux-mêmes «... les amoureux de cet E. coli à l'odeur aigre...» après avoir cité ce conte immortel d'amoureux, Roméo et Juliette de Shakespeare:

«Qu'y a-t-il dans un nom ?
Ce que nous appelons rose, par n'importe quel autre nom sentirait aussi bon»

Même si ma «rose» est le verbe et non le nom, j'espère que vous trouverez cette histoire tout aussi douce. Alors que Memo et Paul cherchaient l'origine d'un nom de la plus célèbre de toutes les souches de E. coli, j'ai cherché des détails sur la façon dont un chétif habitant de l'intestin humain a pris une telle importance en biologie moléculaire.

Ce message a été inspiré par la question talmudique n°191 de la semaine dernière avec la contribution de Michael Malamy. J'ai pensé qu'une question tout aussi talmudique est celle-ci: étant un microbe intestinal si chétif (surpassé en nombre par les anaérobies de >1000 à 1), comment E. coli a-t-il pris une telle importance en biologie moléculaire ? Une proéminence qui se résume dans l'aphorisme bien connu attribué à Jacques Monod: «Tout ce qui est vrai pour le Colibacille est vrai pour l'éléphant.» (Avant d'élaborer sur la montée en célébrité de E. coli, je dois introduire une note de remerciements. C'est Dianne Newman qui a d'abord attiré mon attention sur le fait que cette citation est élaborée à partir d'une déclaration formulée plus tôt par Jan Kluyver en décrivant l'unité de biochimie: «de l'éléphant à la bactérie butyrique, tout est identique.». Pour cela et bien plus encore, merci beaucoup !)

Figure 2. Traité d'habilitation d
Escherich. Source.

La première description de E. coli se trouve dans le traité d'habilitation de Theodor Escherich, Die Darmbakterien des Säuglings und ihre Beziehungen zur Physiologie der Verdauung (Les entérobactéries des nourrissons et leur relation avec la physiology de la digestion). Il a été publié en 1886 et a fait d'Escherich le premier médecin spécialiste des maladies infectieuses pédriatiques. Dans le texte, Escherich décrit une bactérie communément isolée des selles de nouveau-nés sains et la nomme Bacterium coli commune. Son abondance relative chez les nouveau-nés par rapport aux adultes, son taux de croissance rapide et les conditions de culture anaérobie «pas si strictes» qu'il a utilisées ont probablement tous contribué à ce que cette bactérie dépasse les anaérobies beaucoup plus nombreuses dans l'intestin. En 1895, ces isolats ont été renommés Bacillus coli, simplement parce qu'il s'agissait de bâtonnets (Bacillus - du latin baculus = bâton). Le genre Escherichia – en l'honneur du découvreur – a été établi en 1919 par Castellani et Chalmers et présenté dans leur étonnant livre Manual of Tropical Medicine. Une lecture de cette publication en vaudrait la peine ! Et pour un traitement complet des réalisations d'Escherich ainsi que des comptes rendus détaillés des premiers travaux avec E. coli, je recommande fortement le chapitre EcoSal «Escherich et Escherichia» par Herbert C. Friedmann.

Les premières hypothèses selon lesquelles E. coli allait jouer un rôle clé dans la naissance de la biologie moléculaire ont eu lieu au début du XXe siècle. En 1907, Rudolf Massini, travaillant à l'Institut de thérapie expérimentale de Paul Ehrlich à Francfort, en Allemagne, a publié un article (tel que cité ici) caractérisant une souche de E. coli qui a commencé comme non fermentant le lactose. Après une incubation prolongée sur un milieu indicateur de lactose, des papillae Lac+ sont apparues dans les colonies Lac–. La descendance des papillae est restée Lac+ après re-ensemencement. Massini a appelé la souche Bacillus coli mutabile. Selon ses propres termes: «Ce travail constitue une contribution de la bactériologie à la théorie de la mutation», suggérant (au moins dans une interprétation rétrospective) que E. coli pourrait se prêter à des analyses génétiques. Massini était donc en avance sur son temps en faisant ce genre de génétique bactérienne.

Figure 3. Exemple d’une colonie avec des papillae. Source.

E. coli était également au cœur des premiers travaux sur les bactériophages. Dans ma lecture de la description de Twort en 1915 de «virus ultra-microscopiques» (c'est-à-dire l'article noté comme documentant la découverte des bactériophages), il est possible que, dans certains cas, il ait pu travailler avec des isolats de Bacillus coli. Quoi qu'il en soit, lorsqu'au début des années 1920, André Gratia a redécouvert le travail original de Twort, il a commencé à utiliser E. coli. Gratia était également en avance sur son temps, dans de nombreux aspects, un pionnier de la génétique de E. coli. Par exemple, en 1925, il a publié sa découverte sur la production d'une substance antimicrobienne à partir de E. coli, la Colicine V, des années avant le récit de Fleming sur la pénicilline. Ainsi, dans les années 1920, le décor était planté. Escherichia coli avait son nom propre et de nombreux chercheurs s'intéressaient à sa compréhension. Comment se fait-il qu'au cours des vingt prochaines années E. coli soit devenu au centre du drame de la naissance de la biologie moléculaire ? À mon avis, c'était une pièce en trois actes: le groupe des phages, l'école française et les Lederberg. C’est plein de légendes et beaucoup de choses ont été écrites sur les trois. Ici, je veux simplement relater la façon dont chaque groupe a choisi de travailler avec E. coli.

Selon la plupart des témoignages, le groupe Phage s'est formé à la fin des années 1930 grâce aux interactions d'Alfred Hershey, Salvador Luria et Max Delbrück. Hershey et Luria avaient déjà suivi une formation sur le travail des phages. Mais c'est l'introduction par Delbrück de l'utilisation de E. coli et de ses phages qui a solidifié le groupe. Le choix de Delbrück est une histoire d'être au bon endroit au bon moment et de saisir l'opportunité. Delbrück avait suivi une formation de physicien théoricien en Allemagne et s'étant intéressé aux gènes, il est allé à Caltech en 1937 pour travailler sur la génétique de la drosophile avec Thomas Morgan. Après six mois frustrants compte tenu de la lenteur de ce système modèle, il a été attiré par le travail qu'Emory Ellis faisait avec les bactériophages comme moyen de comprendre la biologie de base des virus qui pourraient être impliqués dans le cancer. Ellis et sa femme Marion avaient mis en place un système utilisant des phages obtenus de la station d'épuration de Pasadena. Voici le déclic. En tant qu'hôte bactérien, ils utilisaient E. coli ! Pourquoi ? Tout simplement parce qu'il était disponible auprès de Carl Lindegren, un étudiant du groupe de Morgan. D'une certaine manière, Delbrück a reçu E. coli sur un plateau d'argent. Mais il savait certainement comment courir avec et c'est ce qu'il a fait. En 1943, lui et Luria avaient publié leur article phare sur l'origine des mutants et, ce faisant, avaient utilisé E. coli pour donner naissance à la génétique microbienne.

Comme merveilleusement racontée par Agnès Ullmann, l'École française de biologie moléculaire était dirigée par André Lwoff, Jacques Monod et François Jacob. Comment ils en sont venus à se concentrer sur E. coli est également une anecdote amusante. A peu près au moment où Delbrück arriva à Caltech (1937) Monod quittait Caltech après une courte visite avec le groupe de Morgan. Monod a ensuite pris un poste de professeur à la Sorbonne à Paris. Surtout, il a souvent rencontré Lwoff. (La visite de Monod à Caltech s'est avérée salvatrice, les détails des raisons pour lesquelles vous devrez lire se trouve dans l'essai d'Ullmann.) Lwoff raconte comment il a introduit Monod à E. coli. «Je lui ai conseillé d'utiliser une bactérie capable de se développer dans un milieu synthétique, par exemple Escherichia coli. Est-ce pathogène ? demanda Jacques. La réponse étant satisfaisante, Monod commença, en 1937, à jouer avec E. coli et cela a étté l'origine de tout…» Tout en effet ! En 1940, Monod avait découvert la croissance diauxique, marquant le début d'une longue amitié avec le lactose et E. coli.

L'arrivée des Lederberg sur la scène de E. coli est survenue un peu plus tard. Mais quel bang ils ont créé ! En 1946, Joshua Lederberg et Edward Tatum ont publié leur découverte de la recombinaison de gènes chez E. coli, ouvrant grand le champ de la génétique de E. coli. Ce fut la première des nombreuses contributions énormes que Josh a apportées à la biologie moléculaire en utilisant cette bactérie. Peu de temps après, en 1950, Esther Lederberg a découvert le phage lambda lysogène, qui allait bientôt être parallèle à l'opéron lac en termes de fournir des informations sur la régulation des gènes. Ces deux découvertes fondatrices ont été réalisées à l'aide de E. coli K-12. L’article dans Small Rthings Considered recherchant comment cette variété a obtenu son nom suit déjà son histoire de Stanford aux Lederbergs. Ce qu'il faut répéter ici, c'est l'incroyable coup de chance qu'ils ont eu à utiliser une souche qui avait deux traits inhabituels : un plasmide conjugatif et intégratif (F) déréprimé qui a permis la détection de la recombinaison et le prophage lambda.

Le reste, comme l’on dit, appartient à l'histoire !

Aux lecteurs du blog
Grâce à la revue PROCESS Alimentaire, vous n'avez plus accès aux 10 052 articles initialement publiés par mes soins de 2009 à 2017 sur le lien suivanthttp://amgar.blog.processalimentaire.com/. Triste histoire de sous ... 

mardi 6 avril 2021

Des scientifiques confirment que le «couteau suisse» génétique des bactéries est un facteur clé de la résistance aux antibiotiques

«Des scientifiques confirment que le «couteau suisse» génétique des bactéries est un facteur clé de la résistance aux antibiotiques», source University of Oxford.

La résistance aux antibiotiques est un défi majeur auquel est confrontée la société dans le monde, posant une menace non seulement pour la santé humaine, mais dans des domaines tels que la sécurité des aliments et l'économie. Plus nous en savons sur les mécanismes de la résistance aux antibiotiques, mieux nous pouvons répondre à ces menaces.

Une nouvelle étude, publiée dans eLife, par des scientifiques de l'Université d'Oxford et de l'Universidad Complutense de Madrid a confirmé que l'un de ces mécanismes - entraîné par un système génétique sophistiqué connu sous le nom d'intégron* - joue un rôle clé dans l'accélération de la résistance et donne aux bactéries un 'opportunité incroyable' d'évoluer en réponse à un traitement antibiotique.

La nouvelle étude met en évidence à la fois le danger posé par les intégrons et la nécessité de développer des outils pour contrer leur influence - par exemple, de nouveaux médicaments administrés aux côtés d’antibiotiques qui pourraient limiter la capacité d’un intégron à accélérer l’évolution bactérienne.

L'auteur principal, la Dr Célia Souque, du Département de zoologie d'Oxford, a dit: «La résistance aux antibiotiques est l'une des plus grandes menaces pour la médecine moderne. À mesure que la résistance augmente, il deviendra plus difficile de traiter les infections courantes telles que l'intoxication alimentaire ou la pneumonie, ou même de pratiquer des chirurgies mineures - et toutes les régions du monde seront touchées. Nous devons de toute urgence non seulement développer de nouveaux antibiotiques, mais aussi mieux comprendre comment les bactéries développent une résistance à ces traitements, dans le but d’étouffer l’apparition de la résistance en premier lieu.»

Les intégrons sont des plates-formes génétiques présentes à l’intérieur des bactéries qui permettent aux bactéries de «remanier» les gènes de résistance aux antibiotiques qu’ils contiennent. On a émis l'hypothèse que cette capacité de brassage génère un avantage évolutif important pour les bactéries, en permettant aux gènes d'intégrons utiles d'être placés dans des positions plus proéminentes, optimisant les niveaux de résistance aux antibiotiques qu'ils fournissent.

Pour sonder expérimentalement pour la première fois le rôle joué dans la résistance par les intégrons, les chercheurs ont inséré un intégron personnalisé portant plusieurs gènes de résistance dans une bactérie appelée Pseudomonas aeruginosa, qui peut provoquer une pneumonie et des infections sanguines chez l'homme.

Les scientifiques ont découvert que, confrontées aux antibiotiques, les bactéries P. aeruginosa avec des intégrons fonctionnels étaient capables de survivre plus longtemps que celles qui n'en avaient pas. La fonctionnalité des intégrons a été modifiée dans les bactéries en conservant ou en supprimant l'intégrase, l'enzyme responsable du remaniage des gènes.

La Dr Souque a dit: «Les bactéries ont de multiples mécanismes pour faire évoluer la résistance: elles peuvent muter certains gènes pour éviter les effets des antibiotiques, ou acquérir de nouveaux gènes qui aident à produire des enzymes destructrices d’antibiotiques. Mais ces mutations ou nouveaux gènes ont souvent un coût, ce qui rend les bactéries résistantes moins aptes à se développer que leurs homologues non résistants dans des conditions normales. Nos résultats montrent que les intégrons donnent aux bactéries une opportunité incroyable de faire évoluer la résistance «à la demande», tout en utilisant un brassage de gènes efficace pour réduire le coût de la capacité globale de la bactérie à se développer.»

L'auteur principal de l'étude, le professeur Craig Maclean, également du département de zoologie d'Oxford, a ajouté: «L'intégron est une structure génétique remarquable qui est unique aux bactéries - il leur fournit une sorte de couteau suisse des gènes de résistance aux antibiotiques dans lesquels ils peuvent rapidement modifier réponse à nos traitements.»

«Comprendre les avantages que les intégrons procurent aux bactéries nous donne un aperçu des futures stratégies de traitement potentielles pour limiter ou contrecarrer l'évolution de la résistance aux antibiotiques. Par exemple, les antibiotiques pourraient être associés à des molécules qui inhibent l’activité de l’intégrase afin de réduire la capacité de remaniement génique des bactéries et ainsi l’évolution de niveaux plus élevés de résistance.»

L'article en intégralité, Integron activity accelerates the evolution of antibiotic resistance est publié dans eLife.

*On lira cet article d'Olivia Vong paru le 8 juillet 2020 sur le site de la SFM, Place des intégrons dans la dissémination de la résistance aux antibiotiques en clinique et dans l’environnement.