Le rôle du virome intestinal dans la santé et la maladie

Le blog vous avait proposé Zoom sur les bactériophages prometteurs cachés au sein du microbiote. Voici un nouvel article sur le virome intestinal ...

L'intestin n'héberge pas seulement des bactéries, mais aussi des virus... beaucoup, beaucoup de virus. Les scientifiques commencent tout juste à comprendre le rôle du virome intestinal dans la santé et la maladie humaines, ainsi que son potentiel thérapeutique.

«Le rôle du virome intestinal dans la santé et la maladie», source ASM News du 9 mars 2023.

Ce n'est un secret pour personne que le microbiote intestinal (la communauté de microbes habitant l’intestin) est important. Avec des liens avec tout, de la digestion à la cognition, le pouvoir du microbiome dans la régulation des processus vitaux - à la fois lorsqu'ils fonctionnent et, dans le cas d'une maladie, lorsqu'ils tournent mal - ne peut être sous-estimé.

Jusqu'à présent, la plupart des connaissances des scientifiques sur le microbiome intestinal proviennent de l'examen de la fraction bactérienne de la communauté (le bactériome). Cependant, avec environ 10⁸-10¹⁰ particules de type viral (VLP pour viral like particules) par gramme de contenu intestinal, les virus représentent une somme importante de la population microbienne. Cette communauté virale diversifiée, collectivement appelée le virome, apparaît comme un modulateur clé de la santé et de la maladie avec un potentiel thérapeutique prometteur. Pourtant, plus les scientifiques en apprennent sur le virome, plus il devient clair qu'il reste beaucoup à découvrir.

Développement du virome intestinal

Le virome intestinal se compose de virus eucaryotes (ceux qui infectent en grande partie les cellules humaines), de virus qui infectent les bactéries (c'est-à-dire les bactériophages ou les phages, qui représentent plus de 90% de la communauté virale), de virus archéens et de virus végétaux provenant de l'alimentation et de la environnement.

Comme le bactériome, la composition du virome intestinal change avec le temps. À la naissance, il y a peu ou pas de VLP détectables dans le méconimum (le premier caca) ou les premières selles des nourrissons. Les phages sont les premiers virus à apparaître, probablement introduits par les premiers colonisateurs bactériens de l'intestin. En tant que telle, la composition de la communauté des phages change à mesure que le bébé grandit, peut-être en réponse aux modifications du bactériome intestinal au cours du développement. Après environ 4 mois, les virus eucaryotes, comme les anellovirus (petits virus à ADN simple brin courants chez les adultes en bonne santé), deviennent plus fréquents. Les phages représentent environ 90% du virome intestinal.

Le régime alimentaire peut influencer les virus qui s'installent dans l'intestin. Par exemple, des scientifiques ont découvert que les nourrissons allaités avaient moins de virus eucaryotes dans leur intestin que les nourrissons nourris au lait maternisé, probablement en raison de facteurs immunitaires protecteurs (par exemple, des anticorps) transmis du parent au nourrisson pendant l'alimentation. Le mode d'accouchement (c'est-à-dire l'accouchement vaginal ou l'accouchement par césarienne) peut également jouer un rôle, bien que ce lien soit moins clair et dépende de l'étude.

Dans tous les cas, le virome intestinal devient moins dynamique à mesure qu'un individu vieillit, se stabilisant finalement à l'âge adulte. Stable ne signifie pas identique, cependant, le virome de chacun est un peu différent. En fait, le virome intestinal peut varier davantage que le bactériome dans les populations en bonne santé. Divers facteurs, notamment l'âge, le sexe, l'alimentation, la situation géographique, l'urbanisation et le stress, peuvent tous influencer la structure du virome.

Le virome intestinal dans la santé: un régulateur immunitaire clé

Pourquoi le virome intestinal est-il important ? C'est une question à laquelle les scientifiques s'efforcent de répondre. Ce qu'ils savent, c'est que, parmi ses autres fonctions plausibles, le virome est un régulateur important du développement et des réponses du système immunitaire. Par exemple, l'infection de souris traitées aux antibiotiques par un seul virus eucaryote (norovirus murin) a protégé les souris contre les lésions intestinales et les infections bactériennes associées aux antibiotiques. Ces résultats mettent en évidence la capacité des virus eucaryotes à façonner l'immunité de la muqueuse. Les virus eucaryotes et les phages facilitent également le développement de lymphocytes intraépithéliaux qui, avec les cellules épithéliales intestinales, forment une première ligne de défense contre les agents pathogènes.

La régulation immunitaire médiée par le virome intestinal peut être à la fois directe et indirecte. Les phages, par exemple, peuvent traverser l'épithélium intestinal pour interagir directement avec les cellules immunitaires sous-jacentes. Ils peuvent également réguler la libération de composés immunomodulateurs, comme les acides gras à chaîne courte et les sels biliaires, en façonnant la composition, et donc la production métabolique, du bactériome intestinal. Ces effets métaboliques peuvent s'étendre au-delà du système immunitaire, ou de l'intestin d'ailleurs. Une étude récente a révélé que les personnes présentant des concentrations intestinales accrues de phages Caudovirales (un groupe diversifié de phages abondants dans l'intestin) obtenaient de meilleurs résultats dans le traitement exécutif et la mémoire verbale que celles présentant des abondances plus élevées de Microviridae, un autre groupe de phages intestinaux répandus. Les chercheurs postulent que le rapport de ces 2 phages peut modifier le métabolisme bactérien de l'hôte et, par le biais de l'axe intestin-cerveau, influencer la fonction cognitive. Le virome intestinal des patients atteints de maladie inflamatoire de l’Intestin diffère de celui des individus en bonne santé.

Le virome intestinal dans la maladie

Bien que le virome intestinal profite sans aucun doute à l'hôte de nombreuses manières, il a ses côtés sombres. Les virus intestinaux ont également été impliqués dans le développement de diverses maladies, notamment le cancer colorectal, l'obésité et le diabète de type 2 et la maladie inflammatoire de l'intestin (MII). En effet, la composition du virome intestinal chez les personnes atteintes de MII est unique par rapport à celle des individus sains. Les mécanismes sous-jacents à ces changements de composition et leur lien avec le développement et la progression de la maladie ne sont toujours pas clairs. Une hypothèse est que les perturbations du virome intestinal entraînent des interactions altérées avec le système immunitaire, ce qui contribue à l'inflammation et à la pathogenèse des MII.

Le virome intestinal peut également jouer un rôle dans les maladies extra-intestinales, notamment les maladies du foie, la polyarthrite rhumatoïde et la COVID-19. La recherche suggère que la COVID-19 est associé à des altérations du virome fécal, y compris un enrichissement en virus eucaryotes dérivés de l'environnement et en bactériophages impliqués dans l'inflammation intestinale, qui peuvent persister même après la résolution de la maladie. De plus, certains de ces changements peuvent être corrélés à la gravité de la maladie et aux réponses immunitaires, suggérant à nouveau les fonctions immunomodulatrices du virome intestinal, à la fois localement et systémiquement.

Le potentiel thérapeutique du virome intestinal

Les liens émergents entre le virome intestinal et la maladie en ont fait une cible thérapeutique attrayante, en particulier sous la forme de transplantation de virome fécal (TVF). La TVF est une version raffinée de la transplantation du microbiote fécal (TMF). Au cours de la TMF, tous les types de microbes de l'intestin d'un donneur sain sont transférés à un receveur. Il s'agit d'une stratégie efficace pour prévenir l'infection récurrente par le pathogène bactérien provoquant la diarrhée, Clostridioides difficile et a également été explorée pour le traitement des MII, de la septicémie et plus encore. Notamment, le virome des receveurs de TMF change après la transplantation ce qui peut être lié à l'efficacité de la procédure.

Avec cela, la TMF implique de filtrer et de transférer uniquement le composant viral (c'est-à-dire les phages et les virus eucaryotes) de la communauté microbienne intestinale d'un donneur. L'objectif est de moduler la composition du virome intestinal pour rétablir l'homéostasie et, jusqu'à présent, le traitement semble prometteur. Des études sur des modèles animaux suggèrent que la TVF pourrait être efficace pour gérer la dysbiose du microbiome intestinal associée aux antibiotiques, l'obésité et le diabète de type 2 et l'entérocolite nécrosante (une état caractérisé par une inflammation et une destruction de l'intestin qui affecte principalement les prématurés). De plus, les filtrats fécaux, extraits dépourvus de bactéries vivantes mais contenant des virus, des produits métaboliques microbiens et d'autres composés, pourraient éliminer les symptômes d'une infection récurrente à C. difficile chez les patients humains.

Pourtant, il y a des risques. Il est possible que des virus eucaryotes potentiellement pathogènes soient transférés du donneur au receveur pendant la TVF. Les chercheurs doivent en savoir plus sur la composition virale du matériel de la TVF et ses implications sur la santé, pour que la procédure soit appliquée à grande échelle. Il peut également être possible d'adopter une approche encore plus étroite que la TVF pour gérer les maladies gastro-intestinales et les infections par phagothérapie. Plutôt que l'ensemble de la communauté virale, les phages ciblant des bactéries problématiques spécifiques, comme Escherichia coli invasif adhérent, une bactérie qui provoque une diarrhée persistante liée aux MII, sont isolés et administrés à un patient. Cependant, comme pour la TVF, une investigation continue et une standardisation de la phagothérapie sont nécessaires.

Et après?

S'il y a une chose que les scientifiques savent sur le virome intestinal, c'est qu'ils ne savent (encore) vraiment pas grand-chose. Jusqu'à présent, les chercheurs n'ont pu identifier que 10% des séquences virales dans l'intestin, les 90% restants étant en grande partie non annotés (appelés «matière noire virale»). Affiner les approches de séquençage génomique pour capturer une plus grande proportion de la communauté aidera à faire la lumière sur cette matière noire, faisant sortir de l'ombre de nombreux membres du virome intestinal. Le couplage de ces technologies avec l'isolement, la culture et les analyses fonctionnelles des phages et des virus eucaryotes permettra de mieux comprendre non seulement quels virus sont présents, mais aussi ce qu'ils font. Cela reflète un objectif clé de la recherche sur le virome intestinal et du microbiome dans son ensemble : aller au-delà des associations pour comprendre comment les microbes intestinaux régulent la santé et la maladie. De telles connaissances renforcent les efforts pour ajuster thérapeutiquement le microbiome afin de maintenir l'intestin et le reste du corps en parfait état.

Zoom sur les bactériophages prometteurs cachés au sein du microbiote, selon l'Inrae

Zoom sur les bactériophages prometteurs cachés au sein du microbiote, source communiqué de l’Inrae du 17 janvier 2020.

La composition du microbiote intestinal et le rôle de chacun des organismes impliqués sont encore peu connus. On sait que le microbiote est composé d’une grande quantité de bactéries de centaines d’espèces différentes, chacune jouant un rôle primordial sur le bon fonctionnement du tractus digestif et sur notre santé. D’autres protagonistes microbiens comme les champignons, les virus humain et bactériens (bactériophages) y sont retrouvés mais sont moins connus.

C’est pourquoi les chercheurs s’intéressent aux interactions entre chacun des acteurs, notamment entre les bactéries et les bactériophages. En 2015, une étude pionnière du virome du microbiote de patients atteints de la maladie de Crohn avait montré que ces derniers possèdent des bactériophages beaucoup plus divers que les sujets sains, suggérant un rôle de ces bactériophages dans la stabilité du microbiote. On connait deux classes de bactériophages, les tempérés et les virulents. Les bactériophages tempérés ne tuent pas systématiquement la bactérie. Au lieu de s’y multiplier, ils peuvent s’y établir silencieusement et attendre le moment propice pour ressortir en tuant la bactérie et se disséminer. Les bactériophages virulents, quant à eux, se multiplient et tuent la bactérie directement pour se disséminer.

Des chercheurs d’INRAE se sont intéressés aux capacités infectieuses de ces deux classes de bactériophages sur les bactéries du tube digestif. Pour la première fois, ils ont isolé, cultivé et analysé des bactériophages à partir d’échantillons de fèces d’un groupe de 650 enfants. Ils ont ainsi extrait 150 bactériophages capables d’infecter Escherichia coli, une espèce abondante du tractus intestinal chez les enfants. En cultivant et séquençant ces bactériophages, ils ont repéré chaque catégorie et montré que les bactériophages tempérés sont plus fréquents que les bactériophages virulents. Par la suite, ils se sont servis de ces 150 bactériophages différents pour infecter 75 souches d’Escherichia coli isolées des mêmes échantillons. Bien qu’ils soient retrouvés plus fréquemment, les phages tempérés n’infectent pratiquement pas les bactéries, contrairement aux bactériophages virulents qui sont très infectieux et plus rares. Enfin, ils ont comparé ces phages virulents à ceux disponibles dans la collection d’Hérelle2, et montré là encore qu’ils étaient plus infectieux.

Ces bactériophages virulents particulièrement infectieux, isolés directement à partir du corps humain, ouvrent des perspectives en phagothérapie. Des travaux complémentaires seront menés afin de mieux comprendre les mécanismes permettant à ces bactériophages d’être aussi infectieux. En parallèle, des tests complémentaires seront effectués en vue de les utiliser pour éradiquer E. coli en cas d’impasse thérapeutique.

L’article a été publié dans Nature.

NB : E. coli semble être pris ici comme référence de bactéries pathogènes et non pas comme bactéries commensales du tube digestif. En effet, selon l’Anses,

La bactérie Escherichia coli (E. coli) est naturellement présente parmi la microflore digestive de l’Homme et des animaux à sang chaud. Certaines souches d’E. coli sont pathogènes parmi lesquelles les E. coli entérohémorragiques ou EHEC.