Potentiel thérapeutique des lysines de phages de Bacillus cereus dans les infections oculaires

Les lysines de phages sont une alternative très tendance aux antibiotiques généraux. Dans mSphere, «Therapeutic potential of Bacillus phage lysin PlyB in ocular infections», des chercheurs démontrent que la lysine de phages, PlyB, est une option thérapeutique prometteuse pour les infections oculaires à Bacillus cereus.

Résumé

Les enzymes lytiques des bactériophages (c'est-à-dire les lysines de phages) sont une alternative tendance aux antibiotiques généraux pour lutter contre la résistance croissante aux antimicrobiens. Bacillus cereus, bactérie Gram positif, provoque l'une des formes les plus graves d'infection intraoculaire, entraînant souvent une perte de vision complète. Il s'agit d'un micro-organisme intrinsèquement résistant aux β-lactamases qui est hautement inflammogène dans l'œil, et les antibiotiques ne sont souvent pas bénéfiques comme seule option thérapeutique pour ces infections cécitantes.

L'utilisation de lysines de phages comme traitement de l'infection oculaire à B. cereus n'a jamais été testée, ni rapportée. Dans cette étude, le phage lysine PlyB a été testé in vitro, démontrant la destruction rapide de B. cereus végétatif mais pas de ses spores.

PlyB était également hautement spécifique au groupe et tuait efficacement les bactéries dans diverses conditions de croissance bactérienne, y compris le corps vitreux du lapin (Vit) ex vivo. De plus, PlyB n'a démontré aucune activité cytotoxique ou hémolytique envers les cellules rétiniennes humaines ou les érythrocytes et n'a pas déclenché d'activation innée. Dans des expériences thérapeutiques in vivo, PlyB était efficace pour tuer B. cereus lorsqu'il était administré par voie intravitréenne dans un modèle expérimental d'endophtalmie et par voie topique dans un modèle expérimental de kératite. Dans les deux modèles d'infection oculaire, la propriété bactéricide efficace de PlyB a empêché les dommages pathologiques aux tissus oculaires. Ainsi, PlyB s'est avéré sûr et efficace pour tuer B. cereus dans l'œil, améliorant considérablement un résultat autrement dévastateur. Dans l'ensemble, cette étude démontre que PlyB est une option thérapeutique prometteuse pour les infections oculaires à B. cereus.

Importance

Les infections oculaires causées par Bacillus cereus résistant aux antibiotiques sont dévastatrices et peuvent entraîner la cécité avec peu d'options de traitement disponibles. Les lysines de bactériophages sont une alternative aux antibiotiques conventionnels avec le potentiel de contrôler les bactéries résistantes aux antibiotiques. Cette étude démontre qu'une lysine appelée PlyB peut tuer efficacement B. cereus dans deux modèles d'infections oculaires à B. cereus, traitant et prévenant ainsi les effets aveuglants de ces infections.

NB : L’image proposée est une illustration issue du site CRIOAc (Centre de Référence des Infections Ostéo‑Articulaires complexes) de Lyon sur les lysines de bacétriophages.

La phagothérapie basée sur CRISPR semble prometteuse dans un premier essai chez l'homme

«La phagothérapie basée sur CRISPR semble prometteuse dans un premier essai chez l'homme», source article de Chris Dall paru le 31 mai 2023 dans CIDRAP News.

La société danoise de technologie du microbiome, SNIPR Biome, a annoncé les résultats positifs d'une étude de phase 1 de sa phagothérapie basée sur CRISPR ciblant Escherichia coli dans le tractus gastro-intestinal.

SNIPR001 contient quatre bactériophages (virus tueurs de bactéries) armés de la technologie d’édition de gènes, CRISPR/Cas9, pour l'ADN conçue pour éradiquer sélectivement E. coli dans l'intestin, y compris les souches résistantes aux antibiotiques. Les résultats intermédiaires de l'essai de phase 1 sur 36 personnes, qui visait à examiner le profil d'innocuité et la pharmacodynamique de SNIPR001, ont montré que l'administration orale sur 7 jours était bien tolérée, avec seulement des effets secondaires légers à modérés. De plus, le traitement avec SNIPR001 a réduit numériquement les niveaux de E. coli dans l'intestin.

Le traitement ciblera initialement les patients atteints de cancers hématologiques (comme le lymphome et la leucémie) qui subissent des greffes de cellules souches hématopoïétiques et sont vulnérables aux infections du sang qui se produisent lorsque E. coli diffuse de l'intestin vers le sang. Le traitement antibiotique le plus courant, les fluoroquinolones, est inefficace contre les souches de E. coli résistantes aux fluoroquinolones et a tendance à endommager le microbiome intestinal en éliminant les bactéries bénéfiques.

Les responsables de la société affirment que les résultats démontrent une preuve clinique du principe de la nouvelle technologie.

«Grâce aux effets destructeurs combinés des bactériophages et de la technologie CRISPR-Cas9, SNIPR001 a démontré sa capacité à cibler et à éliminer les souches de E. coli résistantes aux antibiotiques dans l'intestin, offrant une alternative sûre aux traitements traditionnels qui ne fonctionnent pas contre les souches résistantes aux antibiotiques, tout en épargnant le reste du microbiome intestinal», a déclaré le co-fondateur et PDG de SNIPR Biome, Christian Grondahl, dans un communiqué de presse.

«Il s'agit d'une étape importante dans notre mission de développer des solutions révolutionnaires dans la lutte contre la résistance aux antimicrobiens, et nous sommes impatients de faire progresser SNIPR001 grâce à d'autres études cliniques pour en savoir plus et finalement, nous l'espérons, améliorer les résultats pour les patients», a-t-il ajouté.

Les futurs essais viseront à déterminer si SNIPR001 réduit le taux d'infections sanguines à E. coli chez les patients cancéreux.

SNIPR Biome a reçu un financement de 3,9 millions de dollars en mai 2021 de CARB-X (l'accélérateur biopharmaceutique de lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques) pour développer SNIPR001.

Efficacité des applications répétées de bactériophages sur des graines germées contaminées par Salmonella enterica

Un article en accès libre publié dans la revue Pathogens a pour titre «Efficacy of Repeated Applications of Bacteriophages on Salmonella enterica-Infected Alfalfa Sprouts during Germination» (Efficacité des applications répétées de bactériophages sur les germes de luzerne infectés par Salmonella enterica pendant la germination).

Résumé

Salmonella enterica non typhique est l'un des principaux pathogènes responsables des épidémies d'origine alimentaire dans une multitude de produits alimentaires, y compris les germes de luzerne, qui sont couramment consommés crus. L'industrie alimentaire a couramment utilisé des lavages chlorés, mais ces méthodes peuvent ne pas être perçues comme naturelles; cela peut être préjudiciable car une grande partie des germes sont destinés au marché biologique. Une méthode antimicrobienne naturelle et abordable qui a gagné en popularité est l'utilisation de bactériophages. Cette étude a comparé l'efficacité d'applications quotidiennes répétées et d'une seule application de deux cocktails de bactériophages distincts (SE14, SE20, SF6 et SE14, SF5, SF6) contre quatre Salmonella enterica (S. enterica) sur des graines germées de luzerne en germination des jours 0 à 7. Les résultats montrent que S. Enteritidis est le plus sensible aux deux cocktails avec une diminution d'environ 2,5 log UFC/mL au jour 0 avec le cocktail SE14, SF5 et SF6. Les populations de S. enterica sur toutes les souches ont continué à croître même avec des applications quotidiennes répétées de bactériophages, mais à un taux significativement réduit (p< 0,05) par rapport à une seule application de bactériophage. L'ampleur de la réduction dépendait de la souche de S. enterica, mais les résultats montrent les avantages de l'utilisation d'applications répétées de bactériophages pendant la germination des germes pour réduire les populations de S. enterica par rapport à une seule application de bactériophage.

Conclusion

Les résultats ont indiqué que, sur la germination des graines de luzerne, deux cocktails de phages distincts ont réduit les populations de S. enterica d'environ 0,4 à 3 log UFC/mL. Les cocktails de phages étaient incapable d'éliminer complètement les populations de S. enterica, mais des applications répétées de phages ont pu réduire davantage les populations de S. enterica par rapport à une seule application de J0 à J7. La réduction liées à des applications répétées de phages dépendait de la souche, mais les résultats montrent des avantages à utiliser plus d'une application avec un seul phage.

A notre connaissance, aucune étude n'a été menée à ce jour sur plus d'une application de phages, et cette étude a donné un aperçu de l'efficacité de applications répétées des phages contre S. enterica pendant la germination des graines de luzerne.

Des recherches plus approfondies sur l'alternance entre différents cocktails de phages chaque jour pendant la germination des germes peut être bénéfique pour réduire davantage les populations de S. enterica.

Commentaire

Aux Etats-Unis, dans une étude parue en 2016, les auteurs rapportent,

Depuis 1996, la FDA a été impliquée dans 48 épidémies associées à des graines germées, entraînant 2 499 cas, 179 hospitalisations et 3 décès. La majorité des éclosions ont été attribuées aux germes de luzerne (n = 30), suivis du trèfle (n = 7), du haricot mungo (n = 6) et de la poudre de chia germée (n = 1). Salmonella était le pathogène le plus couramment identifié (n = 34), suivi de E. coli (n = 12) et de Listeria (n = 2).

A cela, il me faut ajouter l’épidémie de gastro-entérite et de syndrome hémolytique et urémique de 2011 en Allemagne et en France. L’épidémie à E. coli O104:H4 est responsable de 48 décès en Allemagne et d'un en Suède. Le nombre total de cas signalés dans l'UE, la Norvège et la Suisse est de 4 178.

Les virus qui combattent la maladie. Une arme de précision surprenante contre la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique

«Les virus qui combattent la maladie. Une arme de précision surprenante contre la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique», source Weizmann Institute of Science.

Les myriades de microbes dans notre intestin, appelés collectivement le microbiome, sont considérés comme importants pour notre santé, mais ils peuvent également héberger des bactéries qui contribuent aux maladies inflammatoires de l'intestin ou à d'autres troubles. Actuellement, cependant, il est impossible de cibler ces bactéries pathogènes sans nuire aux microbes bénéfiques environnants. Les antibiotiques tuent les microbes amicaux ainsi que les nuisibles et, dans tous les cas, ils ont tendance à déclencher une résistance bactérienne et à avoir des effets secondaires. Dans une étude publiée dans Cell, des chercheurs de l'Institut Weizmann des sciences ont démontré la faisabilité d'une thérapie potentielle pour tuer les bactéries intestinales responsables de l'inflammation de manière ciblée : en utilisant des virus qui les infectent.

Les phages, ou bactériophages, comme on appelle ces virus, sont les organismes les plus abondants sur Terre ; on les trouve partout où il y a des bactéries, y compris dans l'intestin humain. Les tentatives d'enrôler ces virus dans le traitement des maladies infectieuses remontent au début du 20e siècle, juste après la découverte des phages, mais cette ligne de recherche a été abandonnée peu après l'avènement des antibiotiques. Dans la nouvelle étude, les chercheurs de Weizmann ont recruté des phages pour éliminer les bactéries qui non seulement causent des maladies infectieuses, mais stimulent également l'inflammation et les lésions intestinales, contribuant ainsi aux maladies inflammatoires de l'intestin.

«Il existe des milliers de phages différents, et leur grand avantage est que chacun d'eux est spécialisé dans l'attaque d'un type de bactérie différent», explique le professeur Eran Elinav du département d'immunologie des systèmes de Weizmann, qui dirigeait l'équipe de recherche. «Cela nous a permis d'exploiter les phages pour cibler uniquement les bactéries intestinales qui contribuent à la maladie. À notre connaissance, cela constitue la première approche «solution miracle» promettant une suppression précise des microbes intestinaux pathogènes, sans nuire au microbiome environnant.»

Les scientifiques ont commencé par identifier les souches bactériennes exactes qui jouent un rôle dans l'inflammation intestinale humaine. Ils ont comparé la composition des microbes intestinaux chez des volontaires sains à celle de personnes atteintes de deux formes majeures de maladie intestinale inflammatoire, la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Une analyse informatique détaillée les a aidés à se concentrer sur plusieurs souches bactériennes non retrouvées chez les individus en bonne santé qui étaient considérablement enrichies chez les personnes atteintes de la maladie, en particulier chez celles dont l'état s'aggravait. Les participants à l'étude ont été recrutés dans quatre pays de différentes parties du monde - France, Allemagne, Israël et États-Unis - pour s'assurer que les résultats resteraient vrais quel que soit le lieu. Après avoir identifié plusieurs souches de Klebsiella pneumoniae, comme contributeurs probables à l'inflammation intestinale, les chercheurs ont confirmé cette découverte en implantant ces bactéries dans des souris utilisées pour l'étude des maladies inflammatoires de l'intestin. En effet, les souches humaines de Klebsiella pneumoniae associées à cette maladie ont aggravé l'inflammation et les lésions intestinales chez les souris receveuses.

Ensuite, les chercheurs ont criblé des milliers de phages, en sélectionnant environ 40 qui étaient les plus actifs contre les souches bactériennes humaines qu'ils avaient identifiées comme étant liées à l'inflammation intestinale. Cependant, la simple application des phages ne suffirait pas, car les bactéries et les phages s'engagent dans une course aux armements en cours, dans laquelle les bactéries développent constamment une résistance aux phages. CRISPR, par exemple, un outil d'édition de gènes courant, est basé sur un mécanisme de protection que les bactéries utilisent pour identifier et détruire l'ADN du phage. Les scientifiques de Weizmann ont utilisé des connaissances récentes sur les mécanismes moléculaires de cette course aux armements afin de donner le dessus à leurs phages contre les bactéries. C'est-à-dire qu'ils ont recherché la combinaison idéale de phages qui empêcherait les bactéries de riposter. Un cocktail de 5 phages a été sélectionné sur la base de profils génétiques des souches de Klebsiella pneumoniae, y compris celles résistantes aux antibiotiques. Pris ensemble, ces 5 phages ont empêché l'émergence de mutants bactériens susceptibles de propager la résistance.

Dans un essai clinique de suivi de phase I avec 18 volontaires sains, les phages se sont avérés bien tolérés. Surtout, les phages ont persisté et se sont même multipliés dans les intestins humains au fil du temps, sans provoquer de changements indésirables et hors cible dans le reste des microbes intestinaux.

Si le cocktail de phages s'avère sûr et efficace dans des essais cliniques plus vastes, il pourrait devenir la base du développement de thérapies non seulement pour les maladies inflammatoires de l'intestin, mais également pour d'autres troubles qui se révèlent être affectés par les microbes intestinaux, notamment l'obésité, le diabète, les maladies neurodégénératives et peut-être même un cancer.

«Notre vision est de développer à terme des thérapies personnalisées pour une variété de troubles, dans lesquelles les souches de bactéries intestinales pathogènes seront identifiées chez chaque patient et un cocktail de phages sera conçu pour tuer uniquement ces souches», a dit Elinav.

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Des bactériophages produits dans un système acellulaire aident à combattre les bactéries résistantes aux antibiotiques

Résumé graphique (Image : Neurobiological Engineering)

«Production acellulaire de bactériophages. Des virus aident à combattre les bactéries résistantes aux antibiotiques», source Technical University of Munich (TUM).

De plus en plus de bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques. Les bactériophages sont une alternative dans la lutte contre les bactéries : ces virus attaquent les bactéries très particulières de manière très spécifique. Aujourd'hui, une équipe de recherche munichoise a mis au point une nouvelle façon de produire des bactériophages de manière efficace et sans risque.

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) considère les germes multirésistants comme l'une des plus grandes menaces pour la santé. Dans la seule Union européenne, 33 000 personnes décèdent chaque année des suites d'infections bactériennes qui ne peuvent être traitées avec des antibiotiques. Des traitements alternatifs ou des médicaments sont donc nécessaires de toute urgence.

Les bactériophages, ennemis naturels des bactéries, sont une solution prometteuse. Il existe des millions de types différents de ces virus sur terre, chacun étant spécialisé dans certaines bactéries. Dans la nature, les virus utilisent les bactéries pour se reproduire ; ils insèrent leur ADN dans les bactéries, où les virus se multiplient rapidement. En fin de compte, ils tuent la cellule et infectent de nouvelles cellules. Les bactériophages fonctionnent comme un antibiotique spécifique en attaquant et en détruisant un type particulier de bactérie.

Des virus pour la santé

«Les bactériophages offrent un énorme potentiel pour la thérapie hautement efficace et personnalisée des maladies infectieuses bactériennes», observe Gil Westmeyer, professeur de génie neurobiologique à l'Université technique de Munich (TUM) et directeur de l'Institut de biomédecine synthétique à Helmholtz Munich. «Cependant, dans le passé, il n'était pas possible de produire des bactériophages de manière ciblée, reproductible, sûre et efficace - bien que ce soient exactement les critères décisifs pour la production réussie de produits pharmaceutiques.»

Aujourd'hui, l'équipe de recherche a mis au point une nouvelle méthode de production contrôlée pour créer des bactériophages à usage thérapeutique. La base de cette technologie a été établie par un groupe d'étudiants de la TUM et de l'Université Ludwig Maximilian de Munich (LMU), qui a remporté un prix lors du concours 2018 de l’International Genetically Engineered Machine (iGEM). Ce groupe a ensuite donné naissance à la spin-off Invitris, qui développe actuellement une plate-forme technologique pour les médicaments à base de phages

La pierre angulaire de la nouvelle technologie, qui est déjà dans le processus de demande de brevet et est désormais utilisée dans de nouvelles recherches au TUM, est une solution nutritive spéciale dans laquelle les bactériophages se forment et se reproduisent. La solution nutritive est constituée d'un extrait de E. coli et ne contient pas de cellules viables ; il s'agit d'une différence fondamentale par rapport aux méthodes de production de bactériophages précédentes, qui utilisaient traditionnellement des cultures cellulaires avec des souches de bactéries potentiellement infectieuses.

Dans les laboratoires du TUM, l'équipe de Munich a maintenant pu démontrer la production ciblée de bactériophages dans la solution nutritive acellulaire : le seul composant nécessaire est le génome, l'ADN simple, des virus souhaités. Le génome contient tout le schéma directeur de la formation des bactériophages. Lorsque l'ADN est injecté dans la solution nutritive contenant les composants moléculaires et les enzymes de la bactérie E. coli, les protéines s'assemblent selon le schéma directeur : des milliers de copies identiques sont générées en quelques secondes seulement. «Cette méthode de production est non seulement rapide et efficace, mais elle est également très propre - le processus élimine la contamination par des toxines bactériennes ou d'autres bactériophages, qui sont des complications possibles dans les cultures cellulaires», explique Westmeyer.

Antibiotiques personnalisés

Mais la nouvelle solution nutritive acellulaire est-elle réellement adaptée à la production de bactériophages qui pourraient être utilisés dans des thérapies individuelles ? Les chercheurs ont mis l'idée à l'épreuve avec l'hôpital de la Bundeswehr de Berlin : à l'aide d'un échantillon bactérien d'un patient souffrant d'une infection cutanée résistante aux antibiotiques, l'équipe de Munich a recherché un nouveau bactériophage prometteur et isolé son ADN. Le phage a ensuite été produit dans la solution nutritive acellulaire et finalement utilisé pour combattre avec succès les bactéries multirésistantes.

Une archive génétique pour les urgences

«Nos études prouvent la faisabilité d'une méthode sans cellule pour produire des bactériophages efficaces pour la médecine personnalisée qui peuvent également être utilisés pour traiter les infections à germes multirésistants», déclare Westmeyer. Il ajoute qu'à l'avenir, la méthodologie pourrait idéalement être utilisée avec une archive génétique qui stockerait l'ADN des bactériophages concernés. Chaque fois que nécessaire, cette archive pourrait être utilisée pour produire rapidement des bactériophages complets dans la solution nutritive, tester leur efficacité, puis appliquer les phages dans les combinaisons appropriées, dit Westmeyer, ajoutant que bien que ce travail soit encore au stade de la recherche fondamentale, la méthode a néanmoins un potentiel pour des essais cliniques.

Références

Quirin Emslander, Kilian Vogele, Peter Braun, Jana Stender, Christian Willy, Markus Joppich, Jens A. Hammerl, Miriam Abele, Chen Meng, Andreas Pichlmair, Christina Ludwig, Joachim J. Bugert, Friedrich C. Simmel, Gil G. Westmeyer. Cell-free production of personalized therapeutic phages targeting multidrug-resistant bacteria, Cell Chemical Biology (2022), DOI: 10.1016/j.chembiol.2022.06.003.

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Les bactériophages, une arme contre les biofilms mixtes dans les environnements de transformation alimentaire

Mécanisme des phages virulents pour éliminer les biofilms d'espèces mixtes

«Les bactériophages, une arme contre les biofilms mixtes dans les environnements de transformation alimentaire (Contrôle des biofilms par des phages)», source article paru dans Journal of Applied Microbiology. L’article est disponible en intégralité ici.

Résumé

Les biofilms mixtes représentent les modes de vie réels les plus fréquents des micro-organismes dans les environnements de transformation alimentaire, et ils sont généralement plus résistants aux méthodes de maîtrise que les biofilms avec une seule espèce. On pense que la persistance de biofilms formés par des pathogènes d'origine alimentaire provoque de graves maladies humaines. Ces défis ont encouragé les chercheurs à rechercher de nouvelles méthodes naturelles plus efficaces pour les biofilms mixtes. Récemment, l'utilisation de bactériophages pour maîtriser les biofilms mixtes s'est considérablement développée dans l'industrie alimentaire comme alternative aux méthodes conventionnelles. Cette revue met en évidence une introduction complète des biofilms mixtes formés par des pathogènes d'origine alimentaire et leur résistance accrue aux stratégies d'élimination par des antibiofilms. De plus, plusieurs méthodes de contrôle des biofilms mixtes brièvement axées sur l'application de bactériophages dans l'industrie alimentaire ont également été discutées. Cet article conclut en suggérant que l'utilisation de bactériophages, combinée à d'autres méthodes ‘vertes’, pourrait maîtriser efficacement les biofilms mixtes dans l'industrie alimentaire.

Conclusion et perspectives d'avenir

La présence de micro-organismes et de leurs composants associés aux biofilms dans les aliments et les surfaces alimentaires constitue une menace continue pour l’industrie alimentaire et la santé humaine. Les effets des biofilms mixtes provoquent principalement une augmentation de la résistance aux agents antibiofilms. Les résultats rapportés ont révélé des approches utiles pour inhiber les biofilms mixtes. Il a été démontré que les applications de phages sont plus prometteuses que d'autres méthodes de convection pour maîtriser et gérer les biofilms. Par conséquent, nous recommandons que les futures études sur l'application des phages se concentrent davantage sur les biofilms mixtes que sur les biofilms monospécifiques.

La croissance rapide des technologies alimentaires pourrait aider à introduire de nouvelles techniques d’utilisation de phages et à améliorer les options disponibles pour augmenter l'efficacité des phages contre les biofilms mixtes. Cette revue suggère qu'une combinaison de phages et d'autres technologies vertes pourrait fournir des alternatives pratiques aux méthodes conventionnelles pour lutter contre les biofilms mixtes dans les environnements de transformation alimentaire. En outre, l'application de cocktails de phages et de phages polyvalents devrait être davantage prise en compte dans le contrôle des biofilms mixtes. En outre, l'utilisation de phages commerciaux pour cibler les bactéries d'origine alimentaire courantes qui pourraient probablement former des biofilms mixtes devrait être considérée comme allant de pair avec la mise en place d'organes de régulation pour les applications des phages. Enfin, une amélioration de l'utilisation de la technologie des barrières (hurdle technology) est requise comme moyen intelligent de combiner différentes techniques qui cibleront simultanément la formation de biofilms mixtes et les bactéries associées.

Aux lecteurs du blog

Grâce à la revue PROCESS Alimentaire, vous n'avez plus accès aux 10 052 articles initialement publiés par mes soins de 2009 à 2017 sur le lien suivant, http://amgar.blog.processalimentaire.com/. Triste histoire de sous ... merci de leur faire part de cette anomalie !

Des bactéries détournent le phage latent d'un concurrent

«Des bactéries détournent le phage latent d'un concurrent», source Université de Vienne.

Des biochimistes découvrent une activation des phages hautement sélective basée sur une molécule signal.

Les bactériophages sont encore une composante relativement inconnue du microbiome humain. Cependant, ils peuvent jouer un rôle puissant dans le cycle de vie des bactéries. Le biochimiste Thomas Böttcher de l'Université de Vienne et la doctorante Magdalena Jancheva ont pu montrer pour la première fois comment les bactéries Pseudomonas utilisent une molécule signal autoproduite pour manipuler sélectivement les phages d'une souche bactérienne concurrente afin de vaincre leur ennemi. Ce contrôle ciblé des phages fournit des approches biotechnologiques et thérapeutiques entièrement nouvelles, par exemple, pour les thérapies phagiques. Les résultats produits dans le cadre d'une bourse ERC ont été publiés dans le Journal of the American Chemical Society.

Le corps humain et son microbiote hébergent une grande quantité de phages. Ceux-ci infectent les bactéries sous forme de particules virales pour assurer leur propre survie. L'une de leurs stratégies est de s'intégrer dans le génome bactérien et de se multiplier par division cellulaire bactérienne. Cependant, des molécules de signal externe peuvent déclencher le réveil soudain des phages de leur stade de dormance. Une fois activés, ils détruisent leur hôte, la bactérie, et libèrent ainsi leurs particules virales nouvellement produites. Avec une prestigieuse bourse ERC Consolidator Grant du Conseil européen de la recherche, Thomas Böttcher étudie le passage du mode de vie endormi (lysogénie) au mode de vie activé (lytique) des phages.

Guerre entre microbes

«Nous savons déjà que les phages influencent de manière décisive la dynamique des populations de bactéries et que les micro-organismes rivalisent en utilisant des armes chimiques», explique Thomas Böttcher, professeur de biochimie microbienne à la Faculté de chimie et au Centre de microbiologie et de science des systèmes environnementaux. «Nous voulions maintenant étudier si, dans les écosystèmes microbiens complexes, il existe également des microbes qui activent spécifiquement les phages afin de les utiliser contre leurs concurrents.»

En effet, les chercheurs ont pu montrer que la bactérie Pseudomonas aeruginosa produit de grandes quantités d'une molécule signal qui déclenche la conversion d'un phage, résidant dans une souche de l'espèce Staphylococcus aureus, d'un compagnon silencieux en un parasite mortel.

Activation des phages hautement sélective

«Nous avons été complètement surpris de découvrir que le composé chimique pyocyanine, que nous avons pu isoler et synthétiser, n'activait spécifiquement qu'un des nombreux phages de Staphylococcus aureus. La pyocyanine est donc un agent hautement sélectif», explique la co-auteure Magdalena Jancheva.

Le médicament mitomycine C induit des dommages à l'ADN dans les cellules bactériennes et fait que les phages quittent leur hôte mourant, mais selon Thomas Böttcher, «cela active tous les phages de la bactérie de manière non sélective». Les chercheurs ont également observé que la pyocyanine libère encore plus de phages dans Staphylococcus aureus que la mitomycine C, la pyocyanine avait donc un «effet remarquablement fort».

La découverte ouvre de nouvelles perspectives

Les espèces bactériennes Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus occupent la même niche écologique dans le corps humain. En tant qu'agents pathogènes, ils surviennent fréquemment dans les poumons des patients atteints de mucoviscidose, une maladie métabolique congénitale. Les bactéries Staphylococcus dominent à un jeune âge, tandis que les bactéries Pseudomonas deviennent plus fréquentes avec l'âge.

La présente étude démontre l'efficacité de l'activation des phages latents par des agents de signalisation chimiques dans la bataille pour l'espace et les ressources entre les souches bactériennes. Il fournit la première preuve que les agents de signalisation chimiques peuvent présenter une sélectivité pour des phages spécifiques dans une souche bactérienne polylysogène. Ici, le phage activé (phiMBL3) a révélé un commutateur moléculaire auparavant inconnu à travers lequel l'agent de signalisation agit.

«Certaines molécules de signalisation pourraient permettre de lutter contre les agents pathogènes via l'activation des phages, elles pourraient ainsi être utilisées pour initier une phagothérapie interne», précise Thomas Böttcher. Dans le même temps, les commutateurs moléculaires des phages, qui déclenchent sélectivement la production de particules virales via une molécule de signalisation telle que la pyocyanine, pourraient également servir de nouvel outil pour la biotechnologie ou la biologie synthétique. «Nos découvertes ouvrent un large champ dans lequel nous voulons avancer», concluent les chercheurs.

Un mécanisme par lequel les ‘bons’ virus tuent les ‘mauvaises’ bactéries et bloquent leur reproduction

Élongation des bactéries due à l'inhibition de la division est causée par la protéine du bactériophage. Crédit Dr Tridib Mahata.

«Un mécanisme par lequel les ‘bons’ virus tuent les ‘mauvaises’ bactéries et bloquent leur reproduction», source Tel-Aviv University via EurekAlert!

Une étape importante dans la lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques.

La bataille contre les bactéries résistantes aux antibiotiques : Une nouvelle étude de l'Université de Tel Aviv a révélé un mécanisme par lequel les ‘bons’ virus peuvent attaquer les systèmes des ‘mauvaises’ bactéries, les détruire et bloquer leur reproduction. Les chercheurs ont démontré que le ‘bon’ virus (le bactériophage) est capable de bloquer le mécanisme de réplication de l'ADN de la bactérie sans endommager le sien, et notent que la capacité à se distinguer des autres est de nature cruciale. Ils expliquent que leur découverte révèle un autre aspect fascinant des relations mutuelles entre les bactéries et les bactériophages et peut conduire à une meilleure compréhension des mécanismes bactériens pour échapper aux bactériophages, ainsi que des moyens d'utiliser les bactériophages pour lutter contre les bactéries.

L'étude a été publiée récemment dans Proceedings of the National Academy of Sciences.

Le professeur Udi Qimron explique que la résistance aux antibiotiques des bactéries est l'un des plus grands défis auxquels sont confrontés les scientifiques aujourd'hui. Une solution potentielle pourrait résider dans une étude plus approfondie de l'éradication ciblée des bactéries par de ‘bons’ bactériophages ; à savoir, comprendre les mécanismes des bactériophages pour prendre en charge les bactéries comme base pour le développement de nouveaux outils pour lutter contre les agents pathogènes bactériens.

Dans cette intention, la présente étude a dévoilé le mécanisme par lequel le bactériophage prend le contrôle de la bactérie. Les chercheurs ont découvert qu'une protéine du bactériophage utilise une protéine de réparation de l'ADN dans la bactérie pour couper «astucieusement» l'ADN de la bactérie pendant sa réparation.

Étant donné que le propre ADN du bactériophage n'a pas besoin de cette protéine de réparation spécifique, il est protégé de cette procédure de coupure. De cette façon, le ‘bon’ bactériophage fait trois choses importantes: il fait la distinction entre son propre ADN et celui de la bactérie, détruit le matériel génétique de la bactérie et bloque la propagation et la division cellulaire de la bactérie.

Le professeur Qimron ajoute: «Le bactériophage profite du besoin de réparation de l'ADN bactérien, tandis que le bactériophage lui-même n'a pas besoin de ce type de réparation spécifique. De cette façon, le bactériophage détruit les bactéries sans subir de dommages pour lui-même. La capacité de distinguer entre soi et les autres est d'une importance énorme dans la nature et dans diverses applications biologiques. Ainsi, par exemple, tous les mécanismes des antibiotiques identifient et neutralisent uniquement les bactéries, avec un effet minimal sur les cellules humaines. Un autre exemple est notre système immunitaire, qui est orienté vers le maximum dommages causés à des facteurs étrangers, avec un minimum d'automutilation.»

Les chercheurs ont découvert le processus en recherchant des types de variants bactériens non affectés par ce mécanisme du bactériophage - ceux qui ont développé une «immunité» contre celui-ci. Cette enquête les a conduits aux mécanismes bactériens spécifiques affectés par la prise de contrôle du bactériophage. «Nous avons découvert que les variants bactériens ‘immunes’ cessaient simplement de réparer leur ADN de manière vulnérable à l'attaque des bactériophages, évitant ainsi le mécanisme destructeur du bactériophage. En clarifiant davantage la manière dont les bactériophages attaquent les bactéries, nos découvertes peuvent servir de outil dans la bataille sans fin contre les bactéries résistantes aux antibiotiques», conclut le professeur Qimron.

Bactéries et virus : un réseau de relations dans nos intestins

«Bactéries et virus : un réseau de relations dans nos intestins», source communiqué du CNRS du 10 mars 2021.

L’équilibre du microbiote intestinal humain est crucial pour la santé. Il se compose de centaines d’espèces bactériennes et de phages (des virus qui n’infectent que les bactéries). Une équipe de recherche, comprenant des scientifiques du CNRS et de l’Institut Pasteur, a caractérisé avec une précision sans précédent les réseaux d’interaction phages-bactéries du microbiote de dix individus sains. Les scientifiques ont détecté plusieurs centaines de génomes de bactéries et de phages et identifié les milliers d’interactions les liant grâce à la quantification des contacts entre les molécules d’ADN des virus et de leurs hôtes. Cette méthode a l’avantage de fournir des données exhaustives à partir de très peu d’échantillons biologiques. Les résultats ont ensuite été analysés avec des algorithmes semblables à ceux appliqués à l’étude des communautés d’individus sur les réseaux sociaux. La mise en lumière de ce panorama de relations entre bactéries et phages pourrait s’appliquer à des thérapies impliquant le microbiote intestinal, telles que la transplantation fécale et la phagothérapie. L’approche utilisée dans l'étude, récemment parue dans eLife, pourrait également déboucher sur des analyses plus précises des écosystèmes terrestres et marins.

Réseau d’interactions entre les phages (en bleu) et les bactéries (en vert) présent dans un microbiote humain. Les traits représentent l’assignation d’un phage à son hôte bactérien. © Martial Marbouty / Romain Koszul.

Des scientifiques identifient plus de 140 000 espèces de virus dans l'intestin humain

«Des scientifiques identifient plus de 140 000 espèces de virus dans l'intestin humain», source EurekAlert! via le Wellcome Trust Sanger Institute.

Une étude ouvre de nouvelles voies de recherche pour comprendre comment les virus vivant dans l'intestin affectent la santé humaine.

Les virus sont les entités biologiques les plus nombreuses de la planète. Désormais, des chercheurs de l'Institut Wellcome Sanger et de l'Institut européen de bioinformatique du laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL-EBI) ont identifié plus de 140 000 espèces virales vivant dans l'intestin humain, dont plus de la moitié n'ont jamais été vues auparavant.

L'article, publié (18 février 2021) dans Cell, contient une analyse de plus de 28 000 échantillons de microbiome intestinal collectés dans différentes parties du monde. Le nombre et la diversité des virus découverts par les chercheurs étaient étonnamment élevés, et les données ouvrent de nouvelles voies de recherche pour comprendre comment les virus vivant dans l'intestin affectent la santé humaine.

L'intestin humain est un environnement incroyablement riche en biodiversité. En plus des bactéries, des centaines de milliers de virus appelés bactériophages, qui peuvent infecter les bactéries, y vivent également.

Il est connu que les déséquilibres de notre microbiome intestinal peuvent contribuer à des maladies et à des conditions complexes telles que les maladies inflammatoires de l'intestin, les allergies et l'obésité. Mais on sait peu de choses sur le rôle que jouent nos bactéries intestinales et les bactériophages qui les infectent dans la santé humaine et la maladie.

À l'aide d'une méthode de séquençage de l'ADN appelée métagénomique* des chercheurs de l'Institut Wellcome Sanger et de l'Institut européen de bioinformatique de l'EMBL (EMBL-EBI) ont exploré et catalogué la biodiversité des espèces virales trouvées dans 28 060 métagénomes intestinaux humains publics et 2 898 génomes d'isolats bactériens cultivés à partir du intestin humain.

L'analyse a identifié plus de 140 000 espèces virales vivant dans l'intestin humain, dont plus de la moitié n'avaient jamais été vues auparavant.

Le Dr Alexandre Almeida, chercheur en postdoctà l'EMBL-EBI et au Wellcome Sanger Institute, a dit: «Il est important de se rappeler que tous les virus ne sont pas dangereux mais qu'ils font partie intégrante de l'écosystème intestinal. D'une part, la plupart des virus que nous avons trouvés ont de l'ADN comme matériel génétique, qui est différent des pathogènes que la plupart des gens connaissent, comme le SRAS-CoV-2 ou le Zika, qui sont des virus à ARN. Deuxièmement, ces échantillons provenaient principalement d'individus en bonne santé qui ne partageaient aucune maladie spécifique. C'est fascinant de voir combien d'espèces inconnues vivent dans notre intestin et d'essayer de démêler le lien entre elles et la santé humaine.»

Parmi les dizaines de milliers de virus découverts, un nouveau clade très répandu - un groupe de virus censés avoir un ancêtre commun - a été identifié, que les auteurs appellent le Gubaphage. Il s'agit du deuxième clade de virus le plus répandu dans l'intestin humain, après le crAssphage, qui a été découvert en 2014.

Ces deux virus semblent infecter des types similaires de bactéries intestinales humaines, mais sans recherches supplémentaires, il est difficile de connaître les fonctions exactes du Gubaphage nouvellement découvert.

Le Dr Luis F. Camarillo-Guerrero, premier auteur de l’étude de l’Institut Wellcome Sanger, a dit: «Un aspect important de notre travail était de veiller à ce que les génomes viraux reconstruits soient de la plus haute qualité. Un pipeline de contrôle de qualité rigoureux associé à une approche d'apprentissage automatique nous a permis d'atténuer la contamination et d'obtenir des génomes viraux très complets. Des génomes viraux de haute qualité ouvrent la voie à une meilleure compréhension du rôle joué par les virus dans notre microbiome intestinal, y compris la découverte de nouveaux traitements tels que les antimicrobiens issus des bactériophages.»

Les résultats de l'étude constituent la base de la Gut Phage Database (GPD), une base de données hautement organisée contenant 142 809 génomes de phages non redondants qui seront une ressource inestimable pour ceux qui étudient les bactériophages et le rôle qu'ils jouent dans la régulation de la santé de nos bactéries intestinales et de nous-mêmes.

Le Dr Trevor Lawley, auteur principal de l'étude du Wellcome Sanger Institute, a dit : «La recherche sur les bactériophages connaît actuellement une renaissance. Ce catalogue de haute qualité et à grande échelle de virus intestinaux humains arrive au bon moment pour servir de modèle à guider l'analyse écologique et évolutive dans les futures études sur les viromes.»

*La métagénomique est l'étude d'une collection de matériel génétique (génomes) d'une communauté mixte d'organismes. La métagénomique fait généralement référence à l'étude des communautés microbiennes. Le NIH National Human Genome Research Institute fournit plus d'informations ici : https://www.genome.gov/genetics-glossary/Metagenomics.

Des phages peuvent anticiper l'emplacement des bactéries et les détruire avant qu'elles ne provoquent une infection

«Changer la donne des antibiotiques: Des phages peuvent anticiper l'emplacement des bactéries et les détruire avant qu'elles ne provoquent une infection», source Baylor College of Medicine.

Des chercheurs du Baylor College of Medicine et d'autres institutions ont identifié une nouvelle stratégie permettant d'éliminer les bactéries à un endroit précis avant qu'elles ne provoquent une infection. La stratégie utilise un phage, un virus qui infecte et détruit les bactéries, qui peut localiser spécifiquement au même endroit que les bactéries vivent dans le tractus gastro-intestinal. La proximité entre le phage et les bactéries facilite l’attaque du phage et l’élimination ultérieure des bactéries.

Cette stratégie a le potentiel de changer la donne dans la lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques qui vivent dans des endroits difficiles à atteindre, comme la couche de mucus de l'intestin. L'étude paraît dans la revue mBio (l’article est disponible en intégralité).

«Les phages sont très spécifiques dans leur capacité à infecter et à détruire certaines espèces ou souches de bactéries et pas d'autres, comme les bonnes bactéries. Aux États-Unis, la phagothérapie devient de plus en plus une option disponible pour traiter les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, un grave problème de santé», a dit le premier auteur, la Dr Sabrina Green, directrice de la recherche et du développement pour les laboratoires TAILΦR à Baylor.

Les bactéries résistantes aux antibiotiques, telles que ExPEC ST131, peuvent coloniser l'intestin humain sans provoquer de maladie, mais elles peuvent également sortir de l'intestin et infecter d'autres organes. Par exemple, ces bactéries ont été associées à des infections des voies urinaires, du cerveau, du péritoine, des organes périphériques, du sang et des dispositifs à domicile, tels que les cathéters urinaires, les dispositifs vasculaires, les sondes d'alimentation et les drains des plaies, entraînant 9 millions de cas d'infection par an.

L'équipe a montré dans des travaux antérieurs que les phages peuvent traiter efficacement une infection causée par la bactérie ExPEC ST131. Dans cette étude, ils voulaient voir s'ils pouvaient utiliser des phages pour éliminer ces bactéries afin de prévenir une infection.

Trouver le bon phage

De nombreux phages ont du mal à combattre les bactéries intestinales. L'équipe a découvert qu'il existe un facteur présent dans les intestins des mammifères qui empêche les phages de détruire les bactéries. Ils ont identifié le facteur comme la mucine, des protéines collantes qui forment une couche entre les cellules épithéliales intestinales et la couche de micro-organismes.

Les chercheurs ont estimé que bien que les mucines empêchent de nombreux phages d'infecter les bactéries, certains ont peut-être développé un moyen de contrer l'effet des mucines et, par conséquent, sont capables de cibler les bactéries dans des environnements riches en mucines.

«Nous avons criblé les eaux usées humaines et les excréments d'animaux à la recherche de phages aux propriétés uniques qui facilitent leur capacité à détruire les bactéries en présence de mucines», a dit l'auteur correspondant, le Dr Anthony Maresso, professeur de virologie moléculaire et de microbiologie à Baylor. «Nous avons découvert un nouveau phage appelé ES17 qui se lie aux mucines, et cette propriété semblait améliorer sa capacité à infecter les bactéries dans les environnements riches en mucine, comme l'intestin.»

D'autres études ont examiné de plus près cette nouvelle interaction phage-mucine. Green, Maresso et leurs collègues ont découvert que le phage ES17 se lie à une molécule particulière appelée le sulfate d’héparane qui peuvent être trouvée non seulement dans les mucines, mais également à la surface de divers types de cellules, y compris les cellules épithéliales. Cela a incité les chercheurs à déterminer si la liaison au sulfate d'héparane sur les cellules épithéliales, que les chercheurs avaient également découvert est le même site de liaison utilisé par la bactérie hôte ES17 ExPEC, contribuerait à la capacité de ES17 à cibler et à détruire les bactéries dans l'environnement intestinal.

«Nous avons testé l'effet du phage ES17 sur son hôte bactérien ExPEC dans un intestin murin, en le comparant à des phages connus pour être incapables d'infecter leur hôte bactérien dans des environnements complexes», a dit Green. «Nous avons constaté que seul ES17 avait la capacité unique de cibler et d'éliminer les bactéries ExPEC dans les modèles animaux.»

Une nouvelle stratégie pour prévenir les infections bactériennes

Pris dans leur ensemble, les résultats suggèrent que la capacité du phage ES17 à se lier au sulfate d'héparane sur des surfaces riches en mucine et directement sur les cellules épithéliales de mammifères sert d’intermédiaire à sa localisation dans les zones profondes de l'intestin où des réservoirs de bactéries peuvent être présents. Les chercheurs proposent que la proximité des bactéries ExPEC facilite l'invasion des phages et l'élimination des bactéries avant qu'elles n'aient la possibilité de sortir de l'intestin et d'infecter d'autres organes.

«Les phages sont des virus qui se spécialisent dans l'invasion et l'élimination de bactéries spécifiques. Ici, nous avons montré le premier phage qui se lie également aux cellules épithéliales humaines et que cette propriété sert d’intermédiaire à un nouveau mécanisme de lutte contre les infections bactériennes que nous appelons le ciblage positionnel, car il permet au phage d'anticiper où les bactéries qu'il cible seront localisées», a dit Maresso . «Nous prévoyons la possibilité que le ciblage positionnel soit la façon dont les médicaments intelligents fonctionneront à l'avenir. Les médicaments ne seront pas simplement distribués dans tout le corps dans l’espoir qu’une partie se terminera au bon endroit. Les médicaments du futur n'iront que précisément là où ils sont censés agir. Notre travail avec les phages est le premier cas dans lequel cela a été réalisé.

Désinfection au laser de viande de volaille lors de l'abattage

« Désinfection au laser de viande de volaille lors de l'abattage », source communiqué du Laser Zentrum Hannover e.V. (LZH).

La volaille est souvent contaminée par des bactéries. Les traitements au chlore lors du processus d'abattage n'ont qu'un usage limité et ne sont pas autorisés dans l'UE. Dans un nouveau projet de recherche, le Laser Zentrum Hannover e.V. (LZH) envisage désormais de combiner le traitement au laser ultraviolet (UV) avec l'utilisation de bactériophages pour la désinfection.

Campylobacter est retrouvé sur près de la moitié de tous les poulets de chair et un sur cinq est contaminé par des salmonelles. Pour réduire la charge bactérienne, les scientifiques du LZH souhaitent mettre en place le rayonnement UV dans le projet de recherche ODLAB pour la désinfection.

Sur une ligne de production, l'irradiation au laser pourrait désinfecter
de la viande de poulet non cuite ou hachée. (Graphique: LZH)

Pour atteindre autant d'endroits que possible sur la carcasse ou la viande, le partenaire du projet DIL (Institut allemand de technologie alimentaire) testera un traitement supplémentaire avec des bactériophages. Les bactériophages sont des virus qui envahissent les bactéries.

Dans ce cas, des phages spécialisés Campylobacter sont utilisés, qui peuvent détruire les cellules bactériennes. En combinant les deux technologies, l'objectif est de rendre inoffensifs autant de germes que possible.

Focus sur la praticabilité

Pour le groupe alimentation et agriculture du LZH, l'accent est mis sur l'efficacité et la faisabilité de la méthode. À l'échelle du laboratoire, ils développent désormais des conditions de test, vérifient l'effet sur divers agents pathogènes et testent les limites de détection. Il est essentiel que la qualité de la viande ne soit pas affectée par la décontamination. Avec les autres partenaires du projet, ils souhaitent développer un prototype adapté aux conditions réelles d'exploitation.

À propos d'ODLAB

Le projet «Minimisation de la contamination microbienne de la viande de volaille avant et après découpe en utilisant une décontamination structurée des surfaces par application de laser et de bactériophages» (ODLAB) est financé par le ministère fédéral de l'alimentation et de l'agriculture (BMEL). Outre le LZH, les partenaires sont l'Institut allemand de technologie alimentaire (DIL e.V.), BMF & MTN GmbH, ARGES GmbH et TRUMPF Laser- und Systemtechnik GmbH.