Phagothérapie : un modèle pour prédire son efficacité face aux bactéries pathogènes

«Phagothérapie : un modèle pour prédire son efficacité face aux bactéries pathogènes», source communiqué de l’Inserm du 17 mai 2022.

L’antibiorésistance constitue aujourd’hui un défi majeur de santé publique, associé à une mortalité importante. Les bactériophages, ces virus «tueurs» de bactéries, pourraient constituer une solution afin de lutter contre les pathogènes résistants aux antibiotiques, mais leur développement clinique se heurte à plusieurs obstacles. Pour lever les freins, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, Université Sorbonne Paris Nord et Université Paris-Cité au sein du laboratoire IAME, en étroite collaboration avec des scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’AP-HP, ont développé un modèle qui permet de mieux prédire l’efficacité de la phagothérapie. Il pourrait être utilisé pour mettre au point des essais cliniques plus robustes. Les résultats sont publiés dans la revue Cell Reports.

La découverte des antibiotiques a révolutionné l’histoire de la médecine au 20e siècle, permettant de lutter efficacement contre des bactéries pour lesquelles il n’y avait jusqu’alors pas de traitement. Cependant, l’antibiorésistance – phénomène durant lequel les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques suite à une utilisation massive et répétée de ces médicaments – est devenue un problème de santé publique majeur au cours des dernières décennies. On estime que ces bactéries résistantes sont responsables chaque année de 700 000 décès à travers le monde. Or, la découverte de nouveaux agents antibactériens stagne depuis plusieurs années.

Dans ce contexte, la phagothérapie a récemment suscité un regain d’intérêt. Cette approche thérapeutique se fonde sur l’utilisation de bactériophages qui ciblent et détruisent les bactéries pathogènes, mais sont incapables d’infecter l’être humain. Si le concept existe depuis longtemps, son développement clinique a été entravé par plusieurs limites.

Afin de lever certains de ces obstacles, l’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Jérémie Guedj, en collaboration avec l’équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur, dirigée par Laurent Debarbieux, a développé un nouveau modèle mathématique qui permet de mieux définir les interactions entre les bactériophages et la bactérie pathogène Escherichia coli chez l’animal et d’identifier les paramètres clés qui conditionnent l’efficacité de la phagothérapie.

Accompagner le développement clinique

Plusieurs données issues d’expériences in vitro et in vivo ont été utilisées pour construire ce modèle. Les chercheurs et chercheuses se sont notamment appuyés sur les paramètres d’infection des bactériophages déterminés au laboratoire (par exemple la durée du cycle infectieux des bactéries, le nombre de virus libérés quand une bactérie est détruite…) et sur des informations collectées lors d’expériences réalisées à l’aide d’un modèle d’infection pulmonaire chez la souris.

Une partie des animaux avait été infectée par une souche d’E. coli bioluminescente (pour mieux la suivre dans l’organisme). Parmi eux, certains avaient été traités avec des bactériophages, selon différentes doses et voies d’administration. Les quantités de bactéries et de bactériophages ainsi mesurées au cours du temps ont permis d’alimenter le modèle mathématique et de tester quels étaient les paramètres les plus importants pour obtenir une phagothérapie efficace.

En utilisant leur modèle, les scientifiques montrent que la voie d’administration est un paramètre important à prendre en compte pour améliorer la survie des animaux: plus celle-ci permet une arrivée rapide des bactériophages au contact des bactéries, plus elle est efficace. Dans le modèle animal, la phagothérapie par voie intraveineuse était ainsi moins performante que la voie intra-trachéale car le nombre de bactériophages atteignant les poumons était plus faible. Par contre, par voie intra-trachéale, le modèle suggère que la dose de médicament donnée conditionne peu l’efficacité de cette thérapie.

Autre point important : cette modélisation intègre des données portant sur la réponse immunitaire des animaux, dans le contexte de la phagothérapie. Le modèle confirme et étend le principe que les bactériophages agissent en synergie avec le système immunitaire des animaux infectés, permettant une élimination plus efficace des bactéries pathogènes.

«Dans cette étude, nous proposons une nouvelle approche pour rationaliser le développement clinique de la phagothérapie, qui connait encore à l’heure actuelle des limites. Notre modèle pourrait être réutilisé pour prédire l’efficacité de n’importe quel bactériophage contre la bactérie qu’il cible, dès lors qu’un nombre limité de données in vitro et in vivo sont disponibles sur son action. Au-delà de la phagothérapie, le modèle pourrait aussi être utilisé pour tester des thérapies anti-infectieuses fondées sur l’association entre bactériophages et antibiotiques», conclut Jérémie Guedj.

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Des phages peuvent anticiper l'emplacement des bactéries et les détruire avant qu'elles ne provoquent une infection

«Changer la donne des antibiotiques: Des phages peuvent anticiper l'emplacement des bactéries et les détruire avant qu'elles ne provoquent une infection», source Baylor College of Medicine.

Des chercheurs du Baylor College of Medicine et d'autres institutions ont identifié une nouvelle stratégie permettant d'éliminer les bactéries à un endroit précis avant qu'elles ne provoquent une infection. La stratégie utilise un phage, un virus qui infecte et détruit les bactéries, qui peut localiser spécifiquement au même endroit que les bactéries vivent dans le tractus gastro-intestinal. La proximité entre le phage et les bactéries facilite l’attaque du phage et l’élimination ultérieure des bactéries.

Cette stratégie a le potentiel de changer la donne dans la lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques qui vivent dans des endroits difficiles à atteindre, comme la couche de mucus de l'intestin. L'étude paraît dans la revue mBio (l’article est disponible en intégralité).

«Les phages sont très spécifiques dans leur capacité à infecter et à détruire certaines espèces ou souches de bactéries et pas d'autres, comme les bonnes bactéries. Aux États-Unis, la phagothérapie devient de plus en plus une option disponible pour traiter les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, un grave problème de santé», a dit le premier auteur, la Dr Sabrina Green, directrice de la recherche et du développement pour les laboratoires TAILΦR à Baylor.

Les bactéries résistantes aux antibiotiques, telles que ExPEC ST131, peuvent coloniser l'intestin humain sans provoquer de maladie, mais elles peuvent également sortir de l'intestin et infecter d'autres organes. Par exemple, ces bactéries ont été associées à des infections des voies urinaires, du cerveau, du péritoine, des organes périphériques, du sang et des dispositifs à domicile, tels que les cathéters urinaires, les dispositifs vasculaires, les sondes d'alimentation et les drains des plaies, entraînant 9 millions de cas d'infection par an.

L'équipe a montré dans des travaux antérieurs que les phages peuvent traiter efficacement une infection causée par la bactérie ExPEC ST131. Dans cette étude, ils voulaient voir s'ils pouvaient utiliser des phages pour éliminer ces bactéries afin de prévenir une infection.

Trouver le bon phage

De nombreux phages ont du mal à combattre les bactéries intestinales. L'équipe a découvert qu'il existe un facteur présent dans les intestins des mammifères qui empêche les phages de détruire les bactéries. Ils ont identifié le facteur comme la mucine, des protéines collantes qui forment une couche entre les cellules épithéliales intestinales et la couche de micro-organismes.

Les chercheurs ont estimé que bien que les mucines empêchent de nombreux phages d'infecter les bactéries, certains ont peut-être développé un moyen de contrer l'effet des mucines et, par conséquent, sont capables de cibler les bactéries dans des environnements riches en mucines.

«Nous avons criblé les eaux usées humaines et les excréments d'animaux à la recherche de phages aux propriétés uniques qui facilitent leur capacité à détruire les bactéries en présence de mucines», a dit l'auteur correspondant, le Dr Anthony Maresso, professeur de virologie moléculaire et de microbiologie à Baylor. «Nous avons découvert un nouveau phage appelé ES17 qui se lie aux mucines, et cette propriété semblait améliorer sa capacité à infecter les bactéries dans les environnements riches en mucine, comme l'intestin.»

D'autres études ont examiné de plus près cette nouvelle interaction phage-mucine. Green, Maresso et leurs collègues ont découvert que le phage ES17 se lie à une molécule particulière appelée le sulfate d’héparane qui peuvent être trouvée non seulement dans les mucines, mais également à la surface de divers types de cellules, y compris les cellules épithéliales. Cela a incité les chercheurs à déterminer si la liaison au sulfate d'héparane sur les cellules épithéliales, que les chercheurs avaient également découvert est le même site de liaison utilisé par la bactérie hôte ES17 ExPEC, contribuerait à la capacité de ES17 à cibler et à détruire les bactéries dans l'environnement intestinal.

«Nous avons testé l'effet du phage ES17 sur son hôte bactérien ExPEC dans un intestin murin, en le comparant à des phages connus pour être incapables d'infecter leur hôte bactérien dans des environnements complexes», a dit Green. «Nous avons constaté que seul ES17 avait la capacité unique de cibler et d'éliminer les bactéries ExPEC dans les modèles animaux.»

Une nouvelle stratégie pour prévenir les infections bactériennes

Pris dans leur ensemble, les résultats suggèrent que la capacité du phage ES17 à se lier au sulfate d'héparane sur des surfaces riches en mucine et directement sur les cellules épithéliales de mammifères sert d’intermédiaire à sa localisation dans les zones profondes de l'intestin où des réservoirs de bactéries peuvent être présents. Les chercheurs proposent que la proximité des bactéries ExPEC facilite l'invasion des phages et l'élimination des bactéries avant qu'elles n'aient la possibilité de sortir de l'intestin et d'infecter d'autres organes.

«Les phages sont des virus qui se spécialisent dans l'invasion et l'élimination de bactéries spécifiques. Ici, nous avons montré le premier phage qui se lie également aux cellules épithéliales humaines et que cette propriété sert d’intermédiaire à un nouveau mécanisme de lutte contre les infections bactériennes que nous appelons le ciblage positionnel, car il permet au phage d'anticiper où les bactéries qu'il cible seront localisées», a dit Maresso . «Nous prévoyons la possibilité que le ciblage positionnel soit la façon dont les médicaments intelligents fonctionneront à l'avenir. Les médicaments ne seront pas simplement distribués dans tout le corps dans l’espoir qu’une partie se terminera au bon endroit. Les médicaments du futur n'iront que précisément là où ils sont censés agir. Notre travail avec les phages est le premier cas dans lequel cela a été réalisé.