Une phagothérapie préventive inédite donne des résultats prometteurs contre Salmonella

« Une phagothérapie préventive inédite donne des résultats prometteurs contre Salmonella », source phys.org.

Le microbiote intestinal des mammifères abrite un équilibre délicat entre les bactéries et les virus qui les régulent, appelés bactériophages ou phages. Chaque espèce bactérienne possède généralement son propre ensemble de partenaires phagiques.

Lorsque des bactéries pathogènes pénètrent dans cet écosystème, les phages sont généralement absents, ce qui leur permet de semer le chaos. Au moment où l'hôte tombe malade, il est trop tard pour les phages ; ils finissent par trouver un équilibre avec les bactéries pathogènes.

Mais que se passerait-il si les phages présents dans l'intestin pouvaient se préparer au pathogène ingéré par voie orale et le neutraliser dès son entrée dans l'intestin, évitant ainsi la nécessité d'un combat ?

Le professeur Bryan Hsu, et son équipe ont récemment démontré que cette approche prophylactique, utilisant une bactérie, E. coli non pathogène, modifiée génétiquement, protégeait efficacement les souris contre une infection orale à Salmonella. Leurs travaux ont été publiés dans Nature Microbiology.

L'équipe estime qu'il s'agit d'un pas vers une arme supplémentaire contre les maladies.

« À terme, cette méthode pourrait servir à traiter d'autres maladies », a déclaré Rogerio A. Bataglioli, chercheur postdoctoral au Département des sciences biologiques et auteur principal de l'étude. « Il ne s'agit pas de remplacer les antibiotiques, mais d'offrir une option supplémentaire pour lutter contre les infections. »

Pourquoi la phagothérapie intestinale est inefficace

Les bactériophages, ou phages, sont des virus de bactéries et n'infectent ni les humains, ni les animaux. Hsu a indiqué que la phagothérapie, qui consiste à utiliser des phages pour traiter les infections bactériennes, est particulièrement difficile à mettre en œuvre avec succès pour le traitement des pathogènes intestinaux.

« C’est un défi, surtout au niveau intestinal, car les phages et les bactéries ont tendance à coexister pendant de longues périodes », a déclaré Hsu.

Cette coexistence rend difficile l'obtention du ratio élevé phages/bactéries nécessaire au traitement des infections intestinales.

« C’est extrêmement difficile à réaliser dans l’intestin », a déclaré Hsu. « De plus, une fois qu’une infection bactérienne s’est déclarée dans l’intestin, bien souvent, les phages ne peuvent même pas y accéder. Les bactéries sont déjà cachées dans la muqueuse ou les cellules de l’organisme ; elles ne circulent pas librement là où les phages pourraient les atteindre. »

Une usine à phages avec E. coli

Pour contourner ces obstacles, l'équipe a modifié génétiquement une bactérie E. coli non pathogène afin qu'elle porte un phage qui n'infecte que Salmonella. Ainsi, lorsque le phage est produit, il cible spécifiquement le pathogène.

Normalement, ce type de phage de Salmonella reste dormant dans le génome de la bactérie. Cependant, l'équipe de Hsu a effectué plusieurs modifications génétiques afin qu'il soit porté par Escherichia coli et qu'une fois libéré dans l'intestin, il détruise automatiquement Salmonella par un processus appelé lyse. Ce processus augmente rapidement le nombre de phages pour combattre la bactérie. Les chercheurs ont nommé ce nouveau type de combinaison phage-bactérie, « lytic phage-producing lysogen* » ou lyto-lysogen.

Normalement, Salmonella peut détecter l'ADN de phages produits par des bactéries autres que Salmonella et empêcher sa réplication. Mais dans ce cas précis, les chercheurs sont parvenus à dissimuler le phage.

« Nous sommes parvenus à tromper Salmonella en lui faisant croire que le phage de E. coli n'était pas étranger, grâce à l'insertion d'un gène de Salmonella dans le génome de E. coli », explique Bataglioli. « Un phage issu de notre souche de E. coli peut infecter Salmonella, s'y propager facilement, la lyser, et tous les phages produits par Salmonella peuvent ensuite se répliquer indéfiniment. »

Cette reproduction rapide conduit finalement à l'éradication de l'infection intestinale.

« Ce qui se passe, c'est que cette bonne bactérie, E. coli, produit tous ces phages antipathogènes, et qu'il existe désormais une couche protectrice de sorte que lorsque Salmonella pénètre dans l'organisme, juste après son passage dans l'estomac et à son point le plus vulnérable, elle rencontre cette forte densité de phages mortels », a expliqué Hsu.

Au-delà d'un seul pathogène

Les chercheurs expliquent avoir ciblé Salmonella en raison de son impact considérable à l'échelle mondiale, car elle peut être mortelle pour les personnes âgées, les enfants et les personnes immunodéprimées; elle présente une forte prévalence de résistance aux antibiotiques ; et elle a été classée comme pathogène prioritaire par les CDC des États-unis. Ils estiment toutefois que ces travaux ont des implications importantes pour d'autres maladies.

« Nous commençons par Salmonella, mais il serait évidemment intéressant d'explorer une voie plus large, avec les adaptations nécessaires, pour cibler d'autres maladies et d'autres agents pathogènes bactériens », a dit Bataglioli.

« Nous disposons d'un cadre qui montre que nous pourrions potentiellement y introduire d'autres phages et cibler d'autres bactéries », a déclaré Hsu.

* lytic phage-producing lysogen désigne une bactérie (un lysogène) qui héberge le génome d'un phage tempéré (sous forme de prophage) et qui, suite à l'induction de ce dernier, produit activement de nouveaux phages par un cycle lytique (qui détruit la cellule). Source.

En français, cette expression devient « bactérie lysogène productrice de phages lytiques. »

MàJ du 20 septembre 2026. On lira cet article du 26 août 2026, 'Bacteriophages: Nature’s little helpers' ou 'Bactériophages : les petites aides de la nature' sur le site de la Food Standard Agency.

Phagothérapie : un modèle pour prédire son efficacité face aux bactéries pathogènes

«Phagothérapie : un modèle pour prédire son efficacité face aux bactéries pathogènes», source communiqué de l’Inserm du 17 mai 2022.

L’antibiorésistance constitue aujourd’hui un défi majeur de santé publique, associé à une mortalité importante. Les bactériophages, ces virus «tueurs» de bactéries, pourraient constituer une solution afin de lutter contre les pathogènes résistants aux antibiotiques, mais leur développement clinique se heurte à plusieurs obstacles. Pour lever les freins, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, Université Sorbonne Paris Nord et Université Paris-Cité au sein du laboratoire IAME, en étroite collaboration avec des scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’AP-HP, ont développé un modèle qui permet de mieux prédire l’efficacité de la phagothérapie. Il pourrait être utilisé pour mettre au point des essais cliniques plus robustes. Les résultats sont publiés dans la revue Cell Reports.

La découverte des antibiotiques a révolutionné l’histoire de la médecine au 20e siècle, permettant de lutter efficacement contre des bactéries pour lesquelles il n’y avait jusqu’alors pas de traitement. Cependant, l’antibiorésistance – phénomène durant lequel les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques suite à une utilisation massive et répétée de ces médicaments – est devenue un problème de santé publique majeur au cours des dernières décennies. On estime que ces bactéries résistantes sont responsables chaque année de 700 000 décès à travers le monde. Or, la découverte de nouveaux agents antibactériens stagne depuis plusieurs années.

Dans ce contexte, la phagothérapie a récemment suscité un regain d’intérêt. Cette approche thérapeutique se fonde sur l’utilisation de bactériophages qui ciblent et détruisent les bactéries pathogènes, mais sont incapables d’infecter l’être humain. Si le concept existe depuis longtemps, son développement clinique a été entravé par plusieurs limites.

Afin de lever certains de ces obstacles, l’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Jérémie Guedj, en collaboration avec l’équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur, dirigée par Laurent Debarbieux, a développé un nouveau modèle mathématique qui permet de mieux définir les interactions entre les bactériophages et la bactérie pathogène Escherichia coli chez l’animal et d’identifier les paramètres clés qui conditionnent l’efficacité de la phagothérapie.

Accompagner le développement clinique

Plusieurs données issues d’expériences in vitro et in vivo ont été utilisées pour construire ce modèle. Les chercheurs et chercheuses se sont notamment appuyés sur les paramètres d’infection des bactériophages déterminés au laboratoire (par exemple la durée du cycle infectieux des bactéries, le nombre de virus libérés quand une bactérie est détruite…) et sur des informations collectées lors d’expériences réalisées à l’aide d’un modèle d’infection pulmonaire chez la souris.

Une partie des animaux avait été infectée par une souche d’E. coli bioluminescente (pour mieux la suivre dans l’organisme). Parmi eux, certains avaient été traités avec des bactériophages, selon différentes doses et voies d’administration. Les quantités de bactéries et de bactériophages ainsi mesurées au cours du temps ont permis d’alimenter le modèle mathématique et de tester quels étaient les paramètres les plus importants pour obtenir une phagothérapie efficace.

En utilisant leur modèle, les scientifiques montrent que la voie d’administration est un paramètre important à prendre en compte pour améliorer la survie des animaux: plus celle-ci permet une arrivée rapide des bactériophages au contact des bactéries, plus elle est efficace. Dans le modèle animal, la phagothérapie par voie intraveineuse était ainsi moins performante que la voie intra-trachéale car le nombre de bactériophages atteignant les poumons était plus faible. Par contre, par voie intra-trachéale, le modèle suggère que la dose de médicament donnée conditionne peu l’efficacité de cette thérapie.

Autre point important : cette modélisation intègre des données portant sur la réponse immunitaire des animaux, dans le contexte de la phagothérapie. Le modèle confirme et étend le principe que les bactériophages agissent en synergie avec le système immunitaire des animaux infectés, permettant une élimination plus efficace des bactéries pathogènes.

«Dans cette étude, nous proposons une nouvelle approche pour rationaliser le développement clinique de la phagothérapie, qui connait encore à l’heure actuelle des limites. Notre modèle pourrait être réutilisé pour prédire l’efficacité de n’importe quel bactériophage contre la bactérie qu’il cible, dès lors qu’un nombre limité de données in vitro et in vivo sont disponibles sur son action. Au-delà de la phagothérapie, le modèle pourrait aussi être utilisé pour tester des thérapies anti-infectieuses fondées sur l’association entre bactériophages et antibiotiques», conclut Jérémie Guedj.

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Des phages peuvent anticiper l'emplacement des bactéries et les détruire avant qu'elles ne provoquent une infection

«Changer la donne des antibiotiques: Des phages peuvent anticiper l'emplacement des bactéries et les détruire avant qu'elles ne provoquent une infection», source Baylor College of Medicine.

Des chercheurs du Baylor College of Medicine et d'autres institutions ont identifié une nouvelle stratégie permettant d'éliminer les bactéries à un endroit précis avant qu'elles ne provoquent une infection. La stratégie utilise un phage, un virus qui infecte et détruit les bactéries, qui peut localiser spécifiquement au même endroit que les bactéries vivent dans le tractus gastro-intestinal. La proximité entre le phage et les bactéries facilite l’attaque du phage et l’élimination ultérieure des bactéries.

Cette stratégie a le potentiel de changer la donne dans la lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques qui vivent dans des endroits difficiles à atteindre, comme la couche de mucus de l'intestin. L'étude paraît dans la revue mBio (l’article est disponible en intégralité).

«Les phages sont très spécifiques dans leur capacité à infecter et à détruire certaines espèces ou souches de bactéries et pas d'autres, comme les bonnes bactéries. Aux États-Unis, la phagothérapie devient de plus en plus une option disponible pour traiter les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, un grave problème de santé», a dit le premier auteur, la Dr Sabrina Green, directrice de la recherche et du développement pour les laboratoires TAILΦR à Baylor.

Les bactéries résistantes aux antibiotiques, telles que ExPEC ST131, peuvent coloniser l'intestin humain sans provoquer de maladie, mais elles peuvent également sortir de l'intestin et infecter d'autres organes. Par exemple, ces bactéries ont été associées à des infections des voies urinaires, du cerveau, du péritoine, des organes périphériques, du sang et des dispositifs à domicile, tels que les cathéters urinaires, les dispositifs vasculaires, les sondes d'alimentation et les drains des plaies, entraînant 9 millions de cas d'infection par an.

L'équipe a montré dans des travaux antérieurs que les phages peuvent traiter efficacement une infection causée par la bactérie ExPEC ST131. Dans cette étude, ils voulaient voir s'ils pouvaient utiliser des phages pour éliminer ces bactéries afin de prévenir une infection.

Trouver le bon phage

De nombreux phages ont du mal à combattre les bactéries intestinales. L'équipe a découvert qu'il existe un facteur présent dans les intestins des mammifères qui empêche les phages de détruire les bactéries. Ils ont identifié le facteur comme la mucine, des protéines collantes qui forment une couche entre les cellules épithéliales intestinales et la couche de micro-organismes.

Les chercheurs ont estimé que bien que les mucines empêchent de nombreux phages d'infecter les bactéries, certains ont peut-être développé un moyen de contrer l'effet des mucines et, par conséquent, sont capables de cibler les bactéries dans des environnements riches en mucines.

«Nous avons criblé les eaux usées humaines et les excréments d'animaux à la recherche de phages aux propriétés uniques qui facilitent leur capacité à détruire les bactéries en présence de mucines», a dit l'auteur correspondant, le Dr Anthony Maresso, professeur de virologie moléculaire et de microbiologie à Baylor. «Nous avons découvert un nouveau phage appelé ES17 qui se lie aux mucines, et cette propriété semblait améliorer sa capacité à infecter les bactéries dans les environnements riches en mucine, comme l'intestin.»

D'autres études ont examiné de plus près cette nouvelle interaction phage-mucine. Green, Maresso et leurs collègues ont découvert que le phage ES17 se lie à une molécule particulière appelée le sulfate d’héparane qui peuvent être trouvée non seulement dans les mucines, mais également à la surface de divers types de cellules, y compris les cellules épithéliales. Cela a incité les chercheurs à déterminer si la liaison au sulfate d'héparane sur les cellules épithéliales, que les chercheurs avaient également découvert est le même site de liaison utilisé par la bactérie hôte ES17 ExPEC, contribuerait à la capacité de ES17 à cibler et à détruire les bactéries dans l'environnement intestinal.

«Nous avons testé l'effet du phage ES17 sur son hôte bactérien ExPEC dans un intestin murin, en le comparant à des phages connus pour être incapables d'infecter leur hôte bactérien dans des environnements complexes», a dit Green. «Nous avons constaté que seul ES17 avait la capacité unique de cibler et d'éliminer les bactéries ExPEC dans les modèles animaux.»

Une nouvelle stratégie pour prévenir les infections bactériennes

Pris dans leur ensemble, les résultats suggèrent que la capacité du phage ES17 à se lier au sulfate d'héparane sur des surfaces riches en mucine et directement sur les cellules épithéliales de mammifères sert d’intermédiaire à sa localisation dans les zones profondes de l'intestin où des réservoirs de bactéries peuvent être présents. Les chercheurs proposent que la proximité des bactéries ExPEC facilite l'invasion des phages et l'élimination des bactéries avant qu'elles n'aient la possibilité de sortir de l'intestin et d'infecter d'autres organes.

«Les phages sont des virus qui se spécialisent dans l'invasion et l'élimination de bactéries spécifiques. Ici, nous avons montré le premier phage qui se lie également aux cellules épithéliales humaines et que cette propriété sert d’intermédiaire à un nouveau mécanisme de lutte contre les infections bactériennes que nous appelons le ciblage positionnel, car il permet au phage d'anticiper où les bactéries qu'il cible seront localisées», a dit Maresso . «Nous prévoyons la possibilité que le ciblage positionnel soit la façon dont les médicaments intelligents fonctionneront à l'avenir. Les médicaments ne seront pas simplement distribués dans tout le corps dans l’espoir qu’une partie se terminera au bon endroit. Les médicaments du futur n'iront que précisément là où ils sont censés agir. Notre travail avec les phages est le premier cas dans lequel cela a été réalisé.