L'anthranilate agit comme un signal pour moduler la formation de biofilm, la virulence et la tolérance aux antibiotiques de Pseudomonas aeruginosa et des bactéries environnantes

«L'anthranilate agit comme un signal pour moduler la formation de biofilm, la virulence et la tolérance aux antibiotiques de Pseudomonas aeruginosa et des bactéries environnantes», source Microbiology Spectrum.

Résumé

L'anthranilate est une molécule diffusible produite par Pseudomonas aeruginosa et s'accumule à mesure que P. aeruginosa se développe. L'anthranilate est un intermédiaire important pour la synthèse du tryptophane et du signal de de Pseudomonas quinolone (PQS pour Pseudomonas quinolone signal), ainsi que métabolisé par le complexe anthranilate dioxygénase (produits d'opéron antABC). Ici, nous démontrons que l'anthranilate est un facteur clé qui module les phénotypes liés à la pathogénicité de P. aeruginosa et d'autres bactéries environnantes dans l'environnement, telles que la formation de biofilm, la tolérance aux antibiotiques et la virulence. Nous avons constaté que les niveaux d'anthranilate dans les cultures de P. aeruginosa augmentaient rapidement pendant la phase stationnaire, puis diminuaient à nouveau, formant un pic d'anthranilate. La formation de biofilm, la sensibilité aux antibiotiques et la virulence de P. aeruginosa ont été considérablement modifiées avant et après ce pic d'anthranilate. De plus, ces phénotypes ont tous été modifiés par la mutation de antABC et l'ajout exogène d'anthranilate. L'anthranilate a également augmenté la sensibilité aux antibiotiques d'autres espèces de bactéries, telles que Escherichia coli, Salmonella enterica, Bacillus subtilis et Staphylococcus aureus. Avant le pic d'anthranilate, le faible niveau d'anthranilate intracellulaire était maintenu par dégradation de la fonction antABC, dans laquelle l'induction de antABC était également limitée dans une faible mesure. La dégradation prématurée de l'anthranilate, en raison de ses niveaux élevés, et de l'expression de antABC au début de la phase de croissance, semble être toxique pour les cellules. À partir de ces résultats, nous proposons qu'en générant un pic d'anthranilate comme signal, P. aeruginosa peut induire une sorte de changement physiologique dans les cellules environnantes.

Importance

Pseudomonas aeruginosa est un pathogène notoire avec une résistance élevée aux antibiotiques, une forte virulence et la capacité de provoquer une infection chronique en liason avec un biofilm. Nous avons constaté que ces caractéristiques changent profondément avant et après le moment où l'anthranilate est produit sous forme de «pic d'anthranilate». Ce pic agit comme un signal qui induit des changements physiologiques dans les cellules environnantes, diminuant leur tolérance aux antibiotiques et la formation de biofilm. Cette étude est importante car elle fournit un nouvel aperçu de la façon dont les substances de signalisation microbiennes peuvent induire des changements dans les phénotypes liés à la pathogénicité des cellules dans l'environnement. De plus, cette étude montre que l'anthranilate peut être utilisé comme adjuvant aux antibiotiques.

Aux lecteurs du blog

Comme le montre cette notice de la BNF, le blog Albert Amgar a été indexé sur le site de la revue PROCESS Alimentaire. 10 052 articles initialement publiés par mes soins de 2009 à 2017 sur le blog de la revue sont aujourd’hui inacessibles. Disons le franchement, la revue ne veut pas payer 500 euros pour remettre le site à flots, alors qu’elle a bénéficié de la manne de la publicité faite lors de la diffusion de ces articles.

Etats-Unis: Des groupes exhortent McDonald's à honorer son engagement en matière d'antibiotiques

«Des groupes exhortent McDonald's à honorer son engagement en matière d'antibiotiques», source article de Chris Dall dans CIDRAP News.

Une coalition de groupes de sécurité des aliments, de bien-être animal et de santé environnementale pousse la plus grande chaîne de restauration rapide du pays à honorer son engagement à réduire la quantité d'antibiotiques utilisés pour sa viande bovine.

Le 8 février, des groupes ont envoyé une pétition avec plus de 25 000 signatures au PDG de McDonald's, Chris Kempczinski, exhortant l'entreprise à tenir son engagement de fixer des objectifs de réduction significatifs pour l'utilisation d'antibiotiques médicalement importants dans ses chaînes d'approvisionnement mondiales de bœuf et de produits laitiers. La société a pris cet engagement en décembre 2018, lorsqu'elle a annoncé qu'elle mesurerait l'utilisation d'antibiotiques médicalement importants et établirait des objectifs de réduction pour les fournisseurs de bœuf dans les pays qui représentent 85% de sa chaîne d'approvisionnement en bœuf d'ici la fin de 2020.

Plus d'un an après cette échéance auto-imposée, l'entreprise n'a pas encore fixé ces objectifs de réduction. Matt Wellington de l’US PIRG (Public Interest Research Group) Education Fund, membre de la coalition qui a envoyé la pétition, affirme qu'il est temps pour McDonald's d'agir, notamment à la suite d'une étude récente qui estime à plus de 1,2 million de personnes sont décédés d'infections résistantes aux antibiotiques en 2019.

«Il est vraiment important, et encore plus urgent maintenant, après que ce nouveau rapport mondial ait montré l'étendue réelle de la résistance aux antibiotiques, que McDonald's intensifie et respecte ses engagements», a déclaré Wellington à CIDRAP News.

Envoyer un signal aux producteurs de viande bovine

L'annonce de 2018 a été largement saluée par les défenseurs de la sécurité des aliments, de la santé animale et de la gestion des antibiotiques à l'époque, étant donné que McDonald's est la plus grande chaîne de restauration rapide au monde et l'un des plus gros acheteurs de bœuf au monde. On espérait que cette décision pourrait contribuer à inciter l'industrie du bœuf à utiliser moins d'antibiotiques, comme on l'a vu dans l'industrie de la volaille au cours de la dernière décennie.

«Le respect de cet engagement par McDonald's enverrait un signal très important aux producteurs de bœuf qu'il est temps de changer», a dit Wellington. «Deuxièmement, cela aurait des effets d'entraînement et créerait vraiment le modèle de changement que le reste de l'industrie utilisera pour réduire l'utilisation d'antibiotiques dans la production de boeuf.»

Un rapport récent de la Food and Drug Administration des États-Unis a montré que le bétail représentait 41% des 6 millions de kg d'antibiotiques médicalement importants, c'est-à-dire les antibiotiques qui sont également utilisés en médecine humaine, vendus pour être utilisés dans les élevages américains (41% sont vendus pour une utilisation chez les porcs et 2% pour une utilisation chez les poulets). Les défenseurs de la gestion des antibiotiques soutiennent qu'une grande partie de cette utilisation d'antibiotiques est inappropriée et que les producteurs de bœuf comptent sur les antibiotiques pour prévenir les maladies causées par les conditions insalubres et surpeuplées dans lesquelles les bovins de boucherie sont élevés.

«Il est plus que temps que nous arrêtions d'utiliser des antibiotiques pour maintenir un modèle d'élevage industriel dangereux et toxique», a dit Julia Ranney du Center for Food Safety, dans un communiqué de presse de la coalition. «Au lieu de cela, nous devrions utiliser les antibiotiques avec parcimonie et lorsque cela est médicalement nécessaire.»

Dans une lettre envoyée à l'entreprise en novembre 2021, la coalition, qui comprend également le Food and Animal Concerns Trust et World Animal Protection, a appelé McDonald's à honorer son engagement en fixant des objectifs agressifs de réduction des antibiotiques dans son approvisionnement en bœuf, en rendant compte publiquement des progrès accomplis dans l'atteinte de ces objectifs et l'utilisation d'auditeurs tierce partie pour vérifier les pratiques d'utilisation d'antibiotiques chez ses fournisseurs de bœuf.

McDonald's, qui a précédemment déclaré que la pandémie de COVID-19 était en partie responsable du retard, n'a pas répondu à une demande de commentaire pour cette affaire

Préoccupations mondiales

Les défenseurs de la gestion des antibiotiques et les responsables de la santé publique avertissent que l'utilisation généralisée d'antibiotiques médicalement importants chez les animaux producteurs d'aliments, en particulier l'utilisation d'antibiotiques pour la promotion de la croissance et la prévention des maladies, contribue à l'augmentation de la résistance aux antimicrobiens (RAM) et menace la santé des humains, des animaux, et l'environnement. Les inquiétudes concernant le rôle joué par l'utilisation d'antibiotiques chez les animaux destinés à l'alimentation dans la croissance et la propagation de pathogènes résistants ont incité les organisations mondiales de la santé à commencer à s'attaquer au problème.

En août 2021, le Groupe des leaders mondiaux sur la résistance aux antimicrobiens, un groupe créé par l'Organisation mondiale de la santé, l'Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture (FAO) et l'Organisation mondiale de la santé animale, a publié une déclaration appelant tous les pays à cesser d'utiliser à des fins médicales des antibiotiques importants pour la stimulation de la croissance des animaux producteurs d'aliments et pour réduire le besoin d'antibiotiques préventifs en améliorant l'hygiène animale et la prévention et le contrôle des infections.

En novembre, la FAO a publié un plan d'action quinquennal pour aider à réduire l'utilisation d'antibiotiques dans les secteurs de l'alimentation et de l'agriculture.

«Le Plan d'action de la FAO sert de feuille de route pour concentrer les efforts mondiaux sur la lutte contre la résistance aux antimicrobiens dans les secteurs de l'alimentation et de l'agriculture», a dit l'agence. «La protection des systèmes alimentaires et de santé est un besoin commun de notre société mondiale.»

Aux lecteurs du blog

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De nouvelles règles de l'UE sur l'utilisation des antibiotiques dans les élevages entrent en vigueur

«De nouvelles règles de l'UE sur l'utilisation des antibiotiques dans les élevages entrent en vigueur», source CIDRAP News.

De nouvelles règles limitant l'utilisation d'antibiotiques chez les animaux producteurs de denrées alimentaires dans l'Union européenne sont entrées en vigueur le 28 janvier 2022.

La législation révisée sur les médicaments vétérinaires, adoptée il y a 3 ans par la Commission européenne, interdit l'utilisation d'antibiotiques, y compris ceux utilisés dans les aliments médicamenteux, pour prévenir les maladies chez des groupes d'animaux, et restreint l'utilisation d'antibiotiques pour contrôler la propagation des maladies . Elle renforce également l'interdiction d'utiliser des antibiotiques pour stimuler la croissance, oblige les États membres à collecter des données sur les ventes et l'utilisation d'antibiotiques chez les animaux producteurs d'aliments et offre des incitations pour stimuler le développement de nouveaux médicaments vétérinaires.

Les responsables de l'UE affirment que la législation soutiendra la réalisation des objectifs du plan d'action européen One Health et de la stratégie de la ferme à la fourchette contre la résistance aux antimicrobiens (RAM), qui vise à réduire de 50% les ventes d'antibiotiques pour les animaux d'élevage dans l'UE d'ici 2030.

«Les nouvelles règles garantiront qu'à partir du 28 janvier 2022, les traitements par antimicrobiens pour les animaux seront administrés quand, et seulement quand, il y en aura un réel besoin», a déclaré Stella Kyriakides, commissaire européenne à la santé et à la sécurité alimentaire, dans un communiqué de presse. «Avec la nouvelle législation sur les aliments médicamenteux, qui interdira l'utilisation préventive et limitera les prescriptions d'antimicrobiens dans les aliments médicamenteux, les nouvelles règles renforceront considérablement la lutte contre la résistance aux antimicrobiens.»

Dans un document connexe publié le 28 janvier 2022, Ending routine farm antibiotic use in Europe, l'Alliance européenne pour la santé publique (European Public Health Alliance ou EPHA) a dit que, bien qu'elle se félicite de la nouvelle réglementation, elle s'inquiète de la probabilité d'une non-conformité généralisée, car rien n'indique que l'Europe s'éloigne du type de systèmes d'agriculture intensive qui reposent sur sur l'utilisation courante des antibiotiques.

Pour s'assurer que les nouvelles réglementations de l'UE sont pleinement mises en œuvre, l'EPHA a formulé 10 recommandations qui, selon elle, pourraient aider à réduire considérablement l'utilisation d'antibiotiques dans le bétail. Il s'agit notamment de limiter l'utilisation d'antibiotiques dans le bétail à des traitements individuels, de collecter des données sur l'utilisation d'antibiotiques par espèce et par système d'élevage pour identifier les facteurs liés à une utilisation élevée d'antibiotiques, de restreindre l'utilisation d'antibiotiques d'importance critique de la plus haute priorité dans le bétail, d'améliorer l'hygiène dans les élevages et permettre aux animaux d'accéder à l'extérieur.

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Les marqueurs de résistance aux antimicrobiens chez le poulet britannique restent stables

«Les marqueurs de résistance aux antimicrobiens chez le poulet britannique restent stables», source article de Joe Whitworth paru le 27 janvier 2022 dans Food Safety News.

Selon un rapport, les taux de E. coli résistant aux antimicrobiens (RAM) chez le poulet au Royaume-Uni sont restés stables au cours des dernières années.

Les résultats proviennent d'une enquête sur la résistance aux antimicrobiens de E. coli chez le poulet réfrigéré vendu au détail en 2020 publiée par la Food Standards Agency (FSA), EU Harmonised Surveillance of Antimicrobial Resistance (AMR) in E. coli from Retail Meats in UK (2020 - Year 6, chicken). Les bactéries E. coli génériques peuvent être des indicateurs utiles des profils de résistance aux antimicrobiens.

Au total, 315 échantillons de viande de poulet ont été collectés, principalement en Angleterre mais certains en Ecosse, au Pays de Galles et en Irlande du Nord, dans 10 chaînes de supermarchés. Presque tous étaient d'origine britannique, mais cinq venaient de Pologne et un d'Irlande. Les types de viande étaient le poulet entier, les poitrines de poulet et d'autres coupes, y compris les quartiers, les cuisses, les hauts de cuisse et les pilons.

Au total, 41 des 315 échantillons analysés étaient positifs pour E. coli producteurs de bêta-lactamase à spectre étendu ou BLSE ou AmpC. Entre 2018 et 2020, le pourcentage d'échantillons positifs était quasiment le même. Il y a eu une augmentation du pourcentage d'isolats avec un phénotype BLSE mais une diminution de ceux avec un phénotype AmpC au cours de cette période.

La récupération du phénotype E. coli producteurs de BLSE variait de 0% à 22,1% des échantillons testés par supermarché.

Résultats sur la colistine

Trois échantillons provenant de Pologne possédaient le gène de résistance à la colistine transférable mcr-1. C'est la première fois que l’on découvre que des échantillons de poulet vendus au détail étaient positifs pour E. coli résistant à la colistine régulée par le plasmide mcr. Une évaluation des risques a jugé que le risque était très faible.

La traçabilité de la FSA a révélé que les trois échantillons provenaient de deux locaux agréés en Pologne. Il a été confirmé que la colistine était utilisée sur le troupeau de poulets.

Les types de gènes prédominants récupérés à partir de viande de poulet vendue au détail diffèrent de ceux qui causent des maladies au Royaume-Uni, ce qui suggère que le poulet n'est pas une source majeure de BLSE chez l'homme.

Aucun des 41 isolats de E. coli n'était résistant aux antimicrobiens de dernier recours, les carbapénèmes, qui sont utilisés pour traiter les infections graves lorsque les autres options ont échoué.

Environ 60% des isolats étaient résistants aux antibiotiques de la famille des quinolones (ciprofloxacine ou acide nalidixique) ou au chloramphénicol. La plupart des isolats étaient résistants au sulfaméthoxazole et aux tétracyclines, et la moitié étaient résistants au triméthoprime.

Le projet, dirigé par Hallmark Meat Hygiene et l'Animal and Plant Health Agency, faisait partie de la surveillance européenne, mais malgré le fait que le Royaume-Uni ait quitté l'UE, la FSA va continuer à surveiller la résistance aux antimicrobiens dans les viandes vendues au détail.

D'octobre à décembre 2021, il y avait 100 échantillons de viande de bœuf et 100 échantillons de viande de porc en vente au détail collectés dans les quatre pays britanniques.

L'analyse implique l'isolement initial et l'enrichissement de E. coli à partir de tous les échantillons de viande, avant de tester la résistance aux antimicrobiens, en particulier les BLSE, AmpC et les E. coli producteurs de carbapénémases. L'analyse de la résistance à la colistine et des gènes mcr résistants à la colistine sera également incluse.

Les travaux permettront de déterminer si ces viandes présentent un risque pour la santé publique en lien avec la RAM et permettront de suivre les tendances dans le temps.

Recherche sur les gènes de la RAM dans les aliments prêts à consommer

Une autre étude a examiné la diversité des gènes de la RAM dans 52 aliments prêts à consommer, comprenant du lait, des tomates, des bananes, du fromage et du jambon des huit plus grands distributeurs en 2019.

Au total, 256 échantillons ont été testés par les chercheurs, dont 33 types de produits, 17 de produits laitiers et deux types de viande cuite. Les chercheurs du Fera ont déclaré que le nombre d'échantillons était insuffisant pour permettre une comparaison du risque d'exposition entre les denrées alimentaires.

Les scientifiques ont détecté 477 gènes de la RAM distincts de 111 familles distinctes de gènes de la RAM dans les échantillons d'aliments prêts à consommer. Les gènes associés à la résistance à la colistine et à la méthicilline ont été rarement retrouvés. Plus de 50 types différents de gènes de résistance aux fluoroquinolones ont été retrouvés dans divers types de produits. Une résistance aux carbapénèmes et aux BLSE potentielles ont également été retrouvées dans une proportion élevée de régimes alimentaires individuels.

Cependant, l'étude n'a pas analysé si les gènes fonctionnaient et rendaient les bactéries résistantes à ces antibiotiques. Il a également constaté qu'il était plus efficace d'extraire l'ADN bactérien de fruits comme les pommes qui pouvaient être rincées, plutôt que d'aliments comme le lait.

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Un rapport conjoint OMS et ECDC révèle que la résistance aux antimicrobiens est répandue en Europe

«Un rapport conjoint OMS et ECDC révèle que la résistance aux antimicrobiens est répandue en Europe», source article de Chris Dall paru dans CIDRAP News le 27 janvier 2022.

Un rapport publié par le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC) et le Bureau régional pour l'Europe de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) montre que la résistance aux antimicrobiens (RAM) est répandue dans toute la région.

Le rapport conjoint comprend des données de surveillance de 2020 recueillies par le réseau européen de surveillance de la résistance aux antimicrobiens (EARS-Net) et le réseau de surveillance de l'Asie centrale et de l'Europe de la résistance aux antimicrobiens (CAERARS), qui couvrent ensemble 29 pays de l'Union européenne et de l'activité économique européenne (UE/EEE) et 12 pays de la Région européenne de l'OMS, plus le Kosovo. Il s'agit du premier rapport d'une série publiée conjointement par l'ECDC et la Région européenne de l'OMS, et il vise à aligner à 100% la surveillance de la RAM en Europe.

«Le rapport qui en résulte est un élément essentiel des efforts de surveillance en cours et, pour la première fois, donne un aperçu de la situation de la RAM en Europe et des informations nécessaires pour que les différents acteurs à travers l'Europe puissent prendre des mesures contre la RAM», a écrit Andrea, directrice de l'ECDC. Ammon, dans un avant-propos au rapport.

«Sérieuses limitations» dans les options de traitement

Parmi les principales conclusions du rapport conjoint, qui couvre huit pathogènes bactériens, figurent des niveaux élevés de résistance aux céphalosporines et aux carbapénèmes de troisième génération parmi les isolats de Klebsiella pneumoniae, 30% des pays signalant une résistance aux carbapénèmes à des taux de 25% ou plus. La résistance aux carbapénèmes était également courante chez les isolats de Acinetobacter baumannii et de Pseudomonas aeruginosa.

«Les pourcentages élevés de résistance aux céphalosporines et aux carbapénèmes de troisième génération chez K. pneumoniae, et les pourcentages élevés de Acinetobacter spp. résistants aux carbapénèmes dans plusieurs pays/régions, sont préoccupants», indique le rapport. «Ils suggèrent la diffusion de clones résistants dans les établissements de santé et indiquent les sérieuses limitations des options de traitement dans de nombreux pays pour les patients atteints d'infections causées par ces pathogènes.»

En outre, comme dans les rapports précédents, les données de surveillance montrent un gradient de résistance nord-sud et est-ouest, les pays d'Europe du Sud et de l'Est présentant des taux de résistance plus élevés, en particulier parmi les bactéries Gram négatif. Ces tendances sont plus évidentes pour la résistance aux fluoroquinolones chez Escherichia coli, la résistance aux carbapénèmes chez K. pneumoniae et la résistance aux carbapénèmes chez Acinetobacter.

Par exemple, alors que la plupart des pays d'Europe occidentale ont signalé moins de 1% de leurs isolats de K. pneumoniae étaient résistants aux carbapénèmes, six pays d'Europe du Sud et de l'Est ont signalé que 50% ou plus de leurs isolats de K. pneumoniae étaient résistants aux carbapénèmes.

«Comme les micro-organismes bactériens résistants aux antimicrobiens ne peuvent pas être confinés à l'intérieur des frontières ou des régions, ces résultats soulignent la nécessité d'une action concertée pour lutter contre la RAM dans toute la Région européenne de l'OMS», indique le rapport.

Pour la plupart des bactéries Gram négatif sous surveillance, les variations des pourcentages moyens de RAM dans l'UE/EEE (à l'exclusion du Royaume-Uni) entre 2016 et 2020 étaient modérées, à l'exception de la résistance aux carbapénèmes chez E coli et K. pneumoniae et à la résistance à la vancomycine chez Enterococcus faecium, toutes qui ont connu des augmentations significatives au cours de la période.

Le rapport note également que si des baisses importantes de la consommation communautaire d'antibiotiques ont été signalées dans les pays de l'UE/EEE en 2020, des changements importants concomitants dans les pourcentages de RAM n'ont pas été observés dans les données EARS-Net.

Plus d'engagement et de ressources sont nécessaires

Les auteurs du rapport affirment que si 85% des pays européens se sont engagés à élaborer des plans d'action nationaux contre la résistance aux antimicrobiens, nombre d'entre eux commencent tout juste à financer et à mettre en œuvre des interventions efficaces, un engagement de haut niveau fait défaut et des programmes de prévention et de contrôle des infections (IPC pour nfection prevention and control), la gestion responsable des antimicrobiens et la surveillance manquent de ressources.

«L'action de santé publique pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens reste insuffisante, malgré la prise de conscience accrue de la résistance aux antimicrobiens en tant que menace pour la santé publique et la disponibilité d'orientations fondées sur des preuves pour l'IPC, la gestion des antimicrobiens et une capacité microbiologique adéquate», écrivent-ils. «La résistance aux antimicrobiens sera une préoccupation croissante à moins que les gouvernements ne répondent plus vigoureusement à la menace.»

Ils notent également que la pandémie de la COVID-19 est un «rappel puissant» que les gouvernements européens auront besoin d'une action et d'une collaboration plus coordonnées pour lutter contre la RAM et d'autres menaces futures pour la santé publique.

Les estimations précédentes de l'UE/EEE indiquent que 670 000 infections chaque année sur le continent sont causées par des bactéries résistantes, et 33 000 personnes décèdent des suites de ces infections.

Aux lecteurs du blog

A cause ou grâce à la revue PROCESS Alimentaire, vous n'avez plus accès aux 10 052 articles initialement publiés par mes soins de 2009 à 2017 sur le blog de la revue. Triste histoire de sous car la revue estime qu’elle n’a pas les moyens de maintenir la diffusion de ces articles, alors qu’elle a bénéficié de la manne de la publicité faite lors de la diffusion de ces articles. Merci de leur faire part de cette anomalie.

Une étude suédoise examine la résistance de Campylobacter aux antibiotiques chez le poulet

«Une étude suédoise examine la résistance de Campylobacter aux antibiotiques chez le poulet», source article de Joe Whitworth paru le 25 janvier 2022 dans Food Safety News.

Campylobacter résistant aux antibiotiques est plus fréquent chez le poulet étranger que sur la viande domestique, selon une analyse en Suède.

La recherche a également révélé que la majorité des infections à Campylobacter chez les patients infectés à l'étranger étaient résistantes aux groupes d'antibiotiques qui sont importants dans les soins de santé. Cependant, aucune bactérie de la viande ou des patients n'était résistante à un groupe appelé macrolides qui sont le premier choix pour traiter les infections graves. Ce groupe comprend l'azithromycine et l'érythromycine.

Les antimicrobiens, comprenant les antibiotiques, sont des médicaments utilisés pour prévenir et traiter les infections chez les humains et les animaux. La résistance aux antimicrobiens (RAM) se produit lorsque les bactéries, les virus, les champignons et les parasites ne répondent plus aux médicaments, ce qui rend les infections plus difficiles à traiter.

L'Agence suédoise de l'alimentation (Livsmedelsverket) et l'Agence suédoise de santé publique (Folkhälsomyndigheten) ont enquêté sur la fréquence à laquelle Campylobacter provenant de la viande de poulet dans les magasins et chez les patients était résistant aux antibiotiques. Un total de 284 isolats de patients et 111 de viande de poulet ont été inclus dans l'étude.

La Suède utilise généralement moins d'antibiotiques pour les humains et les animaux destinés à l'alimentation par rapport à d'autres pays. La plupart des personnes atteintes d'une infection à Campylobacter se rétablissent après environ une semaine et les antibiotiques ne sont administrés que dans les cas graves et à long terme.

Les travaux ont révélé que 85% des Campylobacter de la viande de poulet suédoise et 58% de la viande étrangère étaient sensibles à d'importants groupes d'antibiotiques.

Au total, 76% des personnes infectées en Suède avaient Campylobacter qui n'était pas résistant aux antibiotiques de première ligne, mais pour les personnes infectées à l'étranger, le chiffre était de 21%.

Résultats pour la viande de poulet

Les mêmes types de marqueurs de résistance aux classes cliniquement importantes d'antibiotiques quinolones, tétracyclines et aminoglycosides ont été retrouvés chez Campylobacter jejuni provenant de viande de poulet et de patients.

À la suite d'une importante épidémie liée à la viande de poulet domestique en 2016-2017, l'Agence suédoise de la santé publique et l'Agence suédoise de l'alimentation ont comparé génétiquement Campylobacter de la viande de poulet vendue au détail et des patients suédois. Des épidémies plus petites similaires ont été enregistrées en 2018 et 2020.

Dans 67 des 79 isolats de Campylobacter jejuni provenant de viande de poulet suédoise, aucune mutation ou gène codant pour la résistance aux classes importantes des macrolides, des quinolones, des tétracyclines ou des aminoglycosides n'a été identifié. Cependant, 14 des 24 isolats de viande provenant d'autres pays n’avaient pas de tels déterminants de résistance.

Pour Campylobacter jejuni provenant de poulets suédois élevés de manière conventionnelle, 40 des 45 isolats n’avaient pas de gènes ou de mutations pour la résistance aux quinolones, aux macrolides, aux tétracyclines ou aux aminoglycosides. Sur les 34 isolats de viande suédoise biologique, 27 n'avaient pas de tels marqueurs de résistance.

Au total, 87 types de séquences différents ont été détectés dans les 375 isolats de Campylobacter jejuni provenant de viande de poulet et de patients.

Résultats chez les patients

Pour Campylobacter jejuni provenant de patients, 162 des 212 isolats provenant d'infections acquises au pays et 11 des 53 isolats provenant de cas liés à des voyages ne contenaient aucun signe de résistance de ce type.

La multirésistance a été identifiée dans seulement trois isolats de patients, dont deux avaient probablement été infectés à l'étranger.

Le déterminant de résistance le plus courant dans les isolats de viande de poulet et de patients était les gènes de résistance aux bêta-lactamines, qui ne sont pas recommandés pour traiter les infections à Campylobacter. Le principal type de résistance identifié parmi les classes d'antibiotiques cliniquement importantes était une mutation, qui confère une résistance aux quinolones, suivie d'un gène de résistance à la tétracycline et d'un gène de résistance aux aminoglycosides.

L'objectif de l'étude était d'accroître les connaissances sur la situation de la résistance de Campylobacter en Suède et d'obtenir une base pour l'attribution de la source, l'évaluation des risques et la gestion concernant le pathogène dans la viande de poulet.

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«Une étude suédoise examine la résistance de Campylobacter aux antibiotiques chez le poulet», source article de Joe Whitworth paru le 25 janvier 2022 dans Food Safety News.

Campylobacter résistant aux antibiotiques est plus fréquent chez le poulet étranger que sur la viande domestique, selon une analyse en Suède.

La recherche a également révélé que la majorité des infections à Campylobacter chez les patients infectés à l'étranger étaient résistantes aux groupes d'antibiotiques qui sont importants dans les soins de santé. Cependant, aucune bactérie de la viande ou des patients n'était résistante à un groupe appelé macrolides qui sont le premier choix pour traiter les infections graves. Ce groupe comprend l'azithromycine et l'érythromycine.

Les antimicrobiens, comprenant les antibiotiques, sont des médicaments utilisés pour prévenir et traiter les infections chez les humains et les animaux. La résistance aux antimicrobiens (RAM) se produit lorsque les bactéries, les virus, les champignons et les parasites ne répondent plus aux médicaments, ce qui rend les infections plus difficiles à traiter.

L'Agence suédoise de l'alimentation (Livsmedelsverket) et l'Agence suédoise de santé publique (Folkhälsomyndigheten) ont enquêté sur la fréquence à laquelle Campylobacter provenant de la viande de poulet dans les magasins et chez les patients était résistant aux antibiotiques. Un total de 284 isolats de patients et 111 de viande de poulet ont été inclus dans l'étude.

La Suède utilise généralement moins d'antibiotiques pour les humains et les animaux destinés à l'alimentation par rapport à d'autres pays. La plupart des personnes atteintes d'une infection à Campylobacter se rétablissent après environ une semaine et les antibiotiques ne sont administrés que dans les cas graves et à long terme.

Les travaux ont révélé que 85% des Campylobacter de la viande de poulet suédoise et 58% de la viande étrangère étaient sensibles à d'importants groupes d'antibiotiques.

Au total, 76% des personnes infectées en Suède avaient Campylobacter qui n'était pas résistant aux antibiotiques de première ligne, mais pour les personnes infectées à l'étranger, le chiffre était de 21%.

Résultats pour la viande de poulet

Les mêmes types de marqueurs de résistance aux classes cliniquement importantes d'antibiotiques quinolones, tétracyclines et aminoglycosides ont été retrouvés chez Campylobacter jejuni provenant de viande de poulet et de patients.

À la suite d'une importante épidémie liée à la viande de poulet domestique en 2016-2017, l'Agence suédoise de la santé publique et l'Agence suédoise de l'alimentation ont comparé génétiquement Campylobacter de la viande de poulet vendue au détail et des patients suédois. Des épidémies plus petites similaires ont été enregistrées en 2018 et 2020.

Dans 67 des 79 isolats de Campylobacter jejuni provenant de viande de poulet suédoise, aucune mutation ou gène codant pour la résistance aux classes importantes des macrolides, des quinolones, des tétracyclines ou des aminoglycosides n'a été identifié. Cependant, 14 des 24 isolats de viande provenant d'autres pays n’avaient pas de tels déterminants de résistance.

Pour Campylobacter jejuni provenant de poulets suédois élevés de manière conventionnelle, 40 des 45 isolats n’avaient pas de gènes ou de mutations pour la résistance aux quinolones, aux macrolides, aux tétracyclines ou aux aminoglycosides. Sur les 34 isolats de viande suédoise biologique, 27 n'avaient pas de tels marqueurs de résistance.

Au total, 87 types de séquences différents ont été détectés dans les 375 isolats de Campylobacter jejuni provenant de viande de poulet et de patients.

Résultats chez les patients

Pour Campylobacter jejuni provenant de patients, 162 des 212 isolats provenant d'infections acquises au pays et 11 des 53 isolats provenant de cas liés à des voyages ne contenaient aucun signe de résistance de ce type.

La multirésistance a été identifiée dans seulement trois isolats de patients, dont deux avaient probablement été infectés à l'étranger.

Le déterminant de résistance le plus courant dans les isolats de viande de poulet et de patients était les gènes de résistance aux bêta-lactamines, qui ne sont pas recommandés pour traiter les infections à Campylobacter. Le principal type de résistance identifié parmi les classes d'antibiotiques cliniquement importantes était une mutation, qui confère une résistance aux quinolones, suivie d'un gène de résistance à la tétracycline et d'un gène de résistance aux aminoglycosides.

L'objectif de l'étude était d'accroître les connaissances sur la situation de la résistance de Campylobacter en Suède et d'obtenir une base pour l'attribution de la source, l'évaluation des risques et la gestion concernant le pathogène dans la viande de poulet.

Aux lecteurs du blog

«Une étude suédoise examine la résistance de Campylobacter aux antibiotiques chez le poulet», source article de Joe Whitworth paru le 25 janvier 2022 dans Food Safety News.

Campylobacter résistant aux antibiotiques est plus fréquent chez le poulet étranger que sur la viande domestique, selon une analyse en Suède.

La recherche a également révélé que la majorité des infections à Campylobacter chez les patients infectés à l'étranger étaient résistantes aux groupes d'antibiotiques qui sont importants dans les soins de santé. Cependant, aucune bactérie de la viande ou des patients n'était résistante à un groupe appelé macrolides qui sont le premier choix pour traiter les infections graves. Ce groupe comprend l'azithromycine et l'érythromycine.

Les antimicrobiens, comprenant les antibiotiques, sont des médicaments utilisés pour prévenir et traiter les infections chez les humains et les animaux. La résistance aux antimicrobiens (RAM) se produit lorsque les bactéries, les virus, les champignons et les parasites ne répondent plus aux médicaments, ce qui rend les infections plus difficiles à traiter.

L'Agence suédoise de l'alimentation (Livsmedelsverket) et l'Agence suédoise de santé publique (Folkhälsomyndigheten) ont enquêté sur la fréquence à laquelle Campylobacter provenant de la viande de poulet dans les magasins et chez les patients était résistant aux antibiotiques. Un total de 284 isolats de patients et 111 de viande de poulet ont été inclus dans l'étude.

La Suède utilise généralement moins d'antibiotiques pour les humains et les animaux destinés à l'alimentation par rapport à d'autres pays. La plupart des personnes atteintes d'une infection à Campylobacter se rétablissent après environ une semaine et les antibiotiques ne sont administrés que dans les cas graves et à long terme.

Les travaux ont révélé que 85% des Campylobacter de la viande de poulet suédoise et 58% de la viande étrangère étaient sensibles à d'importants groupes d'antibiotiques.

Au total, 76% des personnes infectées en Suède avaient Campylobacter qui n'était pas résistant aux antibiotiques de première ligne, mais pour les personnes infectées à l'étranger, le chiffre était de 21%.

Résultats pour la viande de poulet

Les mêmes types de marqueurs de résistance aux classes cliniquement importantes d'antibiotiques quinolones, tétracyclines et aminoglycosides ont été retrouvés chez Campylobacter jejuni provenant de viande de poulet et de patients.

À la suite d'une importante épidémie liée à la viande de poulet domestique en 2016-2017, l'Agence suédoise de la santé publique et l'Agence suédoise de l'alimentation ont comparé génétiquement Campylobacter de la viande de poulet vendue au détail et des patients suédois. Des épidémies plus petites similaires ont été enregistrées en 2018 et 2020.

Dans 67 des 79 isolats de Campylobacter jejuni provenant de viande de poulet suédoise, aucune mutation ou gène codant pour la résistance aux classes importantes des macrolides, des quinolones, des tétracyclines ou des aminoglycosides n'a été identifié. Cependant, 14 des 24 isolats de viande provenant d'autres pays n’avaient pas de tels déterminants de résistance.

Pour Campylobacter jejuni provenant de poulets suédois élevés de manière conventionnelle, 40 des 45 isolats n’avaient pas de gènes ou de mutations pour la résistance aux quinolones, aux macrolides, aux tétracyclines ou aux aminoglycosides. Sur les 34 isolats de viande suédoise biologique, 27 n'avaient pas de tels marqueurs de résistance.

Au total, 87 types de séquences différents ont été détectés dans les 375 isolats de Campylobacter jejuni provenant de viande de poulet et de patients.

Résultats chez les patients

Pour Campylobacter jejuni provenant de patients, 162 des 212 isolats provenant d'infections acquises au pays et 11 des 53 isolats provenant de cas liés à des voyages ne contenaient aucun signe de résistance de ce type.

La multirésistance a été identifiée dans seulement trois isolats de patients, dont deux avaient probablement été infectés à l'étranger.

Le déterminant de résistance le plus courant dans les isolats de viande de poulet et de patients était les gènes de résistance aux bêta-lactamines, qui ne sont pas recommandés pour traiter les infections à Campylobacter. Le principal type de résistance identifié parmi les classes d'antibiotiques cliniquement importantes était une mutation, qui confère une résistance aux quinolones, suivie d'un gène de résistance à la tétracycline et d'un gène de résistance aux aminoglycosides.

L'objectif de l'étude était d'accroître les connaissances sur la situation de la résistance de Campylobacter en Suède et d'obtenir une base pour l'attribution de la source, l'évaluation des risques et la gestion concernant le pathogène dans la viande de poulet.

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La résistance aux antimicrobiens est bien plus mortelle que prévu, selon une étude

«La résistance aux antimicrobiens est bien plus mortelle que prévu, selon une étude», source article de Chris Dall paru le 21 janvier 2022 dans CIDRAP News.

 Dans l'étude la plus vaste et la plus complète à ce jour sur le fardeau mondial de la résistance aux antimicrobiens (RAM), une équipe internationale de chercheurs estime que plus de 1,2 millions de personnes sont décédées d'infections résistantes aux antibiotiques en 2019.  

En utilisant les données de 204 pays et territoires sur 23 pathogènes bactériens et 88 combinaisons médicament-agent pathogène, le rapport Global Research on Antimicrobial Resistance (GRAM) a estimé que 1,27 million de décès en 2019 étaient directement attribuables à une infection résistante aux antibiotiques, sur 4,95 millions de décès qui étaient associés à la RAM. Cela rend la résistance aux antimicrobiens plus mortelle que les principales menaces de maladies infectieuses telles que le paludisme et le VIH/SIDA. Seuls les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux représentaient plus de décès cette année-là.  

Les résultats ont été publiés cette semaine dans The Lancet.

La plupart des décès ont été causés par six pathogènes bactériens, selon le rapport du GRAM, et le fardeau de la mortalité due à la RAM était le plus élevé dans les pays à revenu faible et intermédiaire, l'Afrique subsaharienne et l'Asie du Sud ayant les taux de mortalité attribuables aux pathogènes résistants les plus élevés. Environ 1 décès sur 5 lié à la résistance concernait des enfants de moins de 5 ans.

Alors que des études antérieures ont examiné les décès attribuables à la RAM et associés dans certaines régions et pour certaines combinaisons médicament-pathogène, il s'agit de la première à fournir une image globale de l'impact d'un large éventail de pathogènes résistants aux antibiotiques.

«Nos résultats montrent clairement que la résistance aux antibiotiques de chacun de ces principaux agents pathogènes est une menace majeure pour la santé mondiale qui mérite plus d'attention, de financement, de renforcement des capacités, de recherche et développement et d'établissement de priorités spécifiques aux pathogènes de la part de la communauté mondiale de la santé au sens large», ont écrit les auteurs.

Estimation du fardeau de la RAM

L'étude, dirigée par des chercheurs du Big Data Institute de l'Université d'Oxford et de l'Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) de l'Université de Washington, a utilisé des données provenant de diverses sources, y compris des études publiées précédemment, des hôpitaux, des laboratoires de diagnostic, des systèmes de surveillance nationaux, des centres de recherche et des essais cliniques.

Dans l'ensemble, les chercheurs ont obtenu 471 millions de dossiers individuels pour estimer, grâce à la modélisation statistique, la charge de morbidité associée et attribuable à la RAM pour 12 syndromes infectieux majeurs pour toutes les régions du monde, y compris des pays sans données.

Mohsen Naghavi, professeur de sciences de la métrique de la santé à l'IHME et l'un des principaux auteurs de l'étude, déclare qu'ils ont travaillé sur le projet GRAM, qui s'appuie sur les estimations de décès et d'incidence développées pour l'étude de l’IHME Global Burden of Disease, depuis plusieurs années.

«Nous avions une bonne base et des données sur la mortalité par cause, mais il y a 4 ans, nous avons décidé de calculer les pathogènes et l'effet de la résistance aux antimicrobiens sur le fardeau de la maladie», a-t-il déclaré.

Naghavi et ses collègues ont estimé le fardeau de la RAM à l'aide de deux scénarios contrefactuels. Pour estimer les décès directement attribuables à un pathogène résistant, ils ont envisagé un scénario dans lequel ces infections étaient remplacées par des infections sensibles. Pour les décès associés, ils ont envisagé un scénario alternatif dans lequel toutes les infections résistantes aux antibiotiques étaient remplacées par aucune infection.

«La question est de savoir ce qui se passe si vous supprimez toutes les bactéries résistantes ? Toutes ces infections disparaissent-elles ou sont-elles remplacées par des infections sensibles ? a expliqué le co-auteur de l'étude, Kevin Ikuta, clinicien à l'IHME.

Sur les 1,27 millions de décès (intervalle d'incertitude à 95% [II], 0,911 million à 1,71 millions) directement attribuables à la RAM, l'étude a estimé que 929 000 (73%) étaient causés par six pathogènes: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa. Ces mêmes six pathogènes étaient responsables de 3,57 millions (72%) des 4,95 millions de décès (95% II, 3,62 millions à 6,57 millions) associés à la RAM.

Les sept principales combinaisons pathogène-médicament pour les décès attribuables et associés étaient Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, la tuberculose multirésistante, E. coli résistant aux céphalosporines de troisième génération, A. baumanii résistant aux carbapénèmes, E. coli résistant aux fluoroquinolones, K. pneumoniae résistant aux carbapénèmes et résistant aux carbapénèmes et K. pneumoniae résistant aux céphalosporines de troisième génération.

«Les sept microbes que nous identifions correspondent assez étroitement à la liste des pathogènes prioritaires de l'OMS», a dit Ikuta. Cette liste a été élaborée par l'OMS en 2017 pour guider le développement de nouveaux antibiotiques.

Les syndromes infectieux qui ont principalement causé ces décès attribuables et associés étaient les infections des voies respiratoires inférieures et du thorax, les infections du sang et les infections intra-abdominales. Les trois combinés représentaient 78,8% des décès attribuables en 2019, les infections des voies respiratoires inférieures représentant à elles seules plus de 400 000 décès attribuables et 1,5 millions de décès associés. Les bactériémies résistantes ont provoqué 370 000 décès attribuables et étaient liés à 1,5 millions de décès associés.

Parmi les pathogènes, la résistance aux antibiotiques de la famille des fluoroquinolones et aux antibiotiques bêta-lactamines, qui sont souvent les traitements de première intention des infections bactériennes, a représenté plus de 70 % des décès attribuables à la RAM.

Impact sur les régions à revenu faible et intermédiaire

L'analyse a également révélé que la charge de mortalité la plus élevée due aux pathogènes résistants aux antibiotiques en 2019 se situait dans les régions à revenu faible et intermédiaire. L'Afrique subsaharienne avait le fardeau le plus élevé (27,3 décès pour 100 000 attribuables à la RAM et 98,9 pour 100 000 associés à la RAM), suivie de l'Asie du Sud (21,5/100 000 décès attribuables et 76,8/100 000 décès associés).

En comparaison, les régions à revenu élevé avaient un taux de mortalité attribuable à la RAM de 13/100 000 et un taux de mortalité associé à la RAM de 55,7/100 000. Le fardeau régional de la RAM le plus bas était en Australasie (6,5/100 000 décès attribuables et 28,0/100 000 décès associés).

L'étude note que la mortalité élevée due à la RAM constatée dans ces régions pourrait surprendre certains, car la consommation d'antibiotiques est plus élevée dans les pays les plus riches, et on pourrait donc s'attendre à ce que la RAM ait plus d'impact dans ces régions. Mais le fardeau de la résistance aux antimicrobiens dans les régions les plus pauvres du monde reflète un certain nombre de facteurs au-delà de la prévalence des pathogènes résistants, tels qu'une fréquence plus élevée d'infections critiques, un assainissement et une hygiène médiocres et un accès insuffisant aux antibiotiques de deuxième et de troisième intention qui sont nécessaires pour traiter les infections résistantes.

Naghavi et Ikuta disent que cela signifie que la réponse à la RAM dans ces pays doit être multifactorielle.

«Le problème n'est pas seulement l'utilisation d'antibiotiques», a dit Naghavi, ajoutant qu'une meilleure qualité des soins dans les hôpitaux, une meilleure hygiène, une utilisation plus prudente des antibiotiques dans la production alimentaire et de meilleurs diagnostics peuvent tous jouer un rôle dans la réduction de la mortalité due à la RAM dans ces régions.

Les vaccins pourraient également faire une différence, ont-ils noté. Sur les six principaux pathogènes, un seul, S. pneumoniae, a fait l'objet d'un important programme de vaccination.

Mais pour toutes les régions du monde, les résultats affirment que la RAM n'est pas seulement une menace abstraite qui se profile dans l'ombre, dit Ikuna.

«C'est une cause majeure de perte de santé maintenant, avec au moins 1,2 millions de décès en 2019», a-t-il dit. «C'est un signal d'avertissement indiquant que cela exerce une pression supplémentaire sur les prestataires de santé et les établissements.»

Un ‘moment crucial’ pour l'AMR

Les experts en maladies infectieuses et les défenseurs de la gestion des antibiotiques affirment que l'étude, qui a été financée par la Fondation Bill & Melinda Gates, Wellcome Trust et le Fleming Fund du ministère britannique de la Santé et des Affaires sociales, devrait être un signal d'alarme pour le public et les décideurs.

«Il s'agit d'un moment crucial pour la résistance aux antimicrobiens et pour pousser encore plus loin l'agenda politique», a déclaré Francesca Chiara, directrice du Center for Infectious Disease Research and Policy's Antimicrobial Stewardship Project (CIDRAP-ASP) de l'Université du Minnesota. «Espérons que les décideurs et les gouvernements giflés par ces chiffres accepteront enfin de prendre des mesures plus décisives.»

Avant cette étude, l'estimation la plus largement acceptée des décès dus à la RAM dans le monde provenait d'une revue de 2014 sur la résistance aux antimicrobiens de Lord Jim O'Neill, qui utilisait les données disponibles sur six pathogènes pour estimer que la RAM était responsable d'au moins 700 000 décès par an. Ce rapport concluait que la RAM pourrait tuer jusqu'à 10 millions de personnes par an d'ici 2050 si aucune mesure n'était prise.

Helen Boucher, doyenne par intérim de la faculté de médecine de l'Université Tufts, affirme que de nombreuses personnes dans le domaine craignent depuis longtemps que l'impact mondial de la RAM, tant en termes de décès que de maladie, soit plus important. Elle dit que les résultats mettent en évidence la nécessité d'une action urgente et accélérée sur la gestion des antimicrobiens, la surveillance, la prévention et le contrôle des infections, et de nouveaux antibiotiques et diagnostics.

«Le fait est que la RAM vous affecte, vous et moi, aujourd'hui et demain», a-t-elle dit. «Le besoin d'action n'a jamais été aussi grand.»

Henry Skinner, PDG de l'AMR Action Fund, un partenariat public-privé travaillant à stimuler le pipeline de nouveaux antibiotiques, était d'accord.

«Ces chiffres ne sont malheureusement pas surprenants mais sont des plus troublants», a dit Skinner dans un communiqué. «Les experts tirent la sonnette d'alarme sur la résistance aux antimicrobiens depuis des années, et des millions de patients sont morts et continueront de mourir d'infections pour lesquelles nous n'avons pas de traitement efficace.»

Dans un commentaire accompagnant l'étude du Lancet, Ramanan Laxminarayan, directeur du Center for Disease Dynamics, Economics & Policy, déclare que si l'étude aide à fournir une image plus claire de l'impact mondial des infections résistantes aux antibiotiques, le vrai fardeau peut être encore plus lourde.

«La médecine moderne, y compris la chirurgie, la chimiothérapie, les transplantations d'organes et d'autres procédures invasives, nécessite des antibiotiques efficaces», a-t-il écrit. «Les infections non traitables réduisent la valeur de ces procédures et diminuent ainsi leur valeur pour les patients, mais ce fardeau supplémentaire est difficile à mesurer et n'est pas traité.»

Laxminarayan a ajouté que les dépenses mondiales sur la résistance aux antimicrobiens doit correspondre à l'ampleur du problème et viser en premier lieu à prévenir les infections, à s'assurer que les antibiotiques existants sont utilisés de manière appropriée et à mettre de nouveaux antibiotiques sur le marché.

«Les responsables politiques et de la santé aux niveaux local, national et international doivent prendre au sérieux l'importance de lutter contre la résistance aux antimicrobiens et le défi d'un accès limité à des antibiotiques abordables et efficaces», a-t-il écrit.

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