Juger les médicaments équitablement. Quelle que soit l'efficacité de l'hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19, la couverture médiatique a toujours été biaisée

« Juger les médicaments équitablement ».

Quelle que soit l'efficacité de l'hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19, la couverture médiatique a toujours été biaisée. Source Connor Harris dans CJ.

Les commentaires du président Trump sur l'hydroxychloroquine (HCQ), un antipaludéen également utilisé pour traiter les maladies rhumatismales et un traitement possible pour le Covid-19, ont versé du kérosène dans un débat scientifique déjà acharné sur son efficacité. Le 21 mars, Trump a tweeté: « Hydroxychloroquine & Azithromycine, pris ensemble, ont une réelle chance d'être l'un des plus grands changeurs du jeu de l'histoire de la médecine. » Trump a ravivé la controverse il y a quelques semaines lorsqu'il a affirmé qu'il avait pris de l'HCQ à titre prophylactique après avoir été exposé à une personne atteinte de la maladie.

Les déclarations de Trump ont provoqué des accusations selon lesquelles il trafiquait de faux espoirs, mais les preuves méritent d'être prises en considération. Le tweet de Trump du 21 mars a souligné une étude d'un laboratoire de maladies infectieuses dans un hôpital universitaire de Marseille. Le chef du laboratoire, Didier Raoult, préconise une combinaison de HCQ et de l’antibiotique azithromycine pour le Covid-19. D'autres preuves pour l'HCQ en mars provenaient de plusieurs médecins et patients qui ont affirmé que le médicament avait fonctionné pour eux.

La plupart des chercheurs étaient sceptiques quant aux deux types de preuves, pour une bonne raison. La première étude de Raoult a été largement critiquée pour une collecte irrégulière de données et la petite taille de l'échantillon. Ses suivis ne comprenaient pas de groupe témoin, ce qui rend les résultats difficiles à interpréter: Raoult dit qu'il est si certain que son traitement fonctionne que donner aux patients un placebo serait contraire à l'éthique. En attendant, la plupart des chercheurs ne tiennent pas compte des témoignages de médecins et de patients, car même des traitements sans valeur peuvent sembler aider une maladie qui disparaît généralement d'elle-même.

Mais plus de preuves existent en faveur des médicaments que les anecdotes et les affirmations d’un professeur français. Premièrement, l'HCQ et la chloroquine, un médicament similaire, largement utilisé en Chine pour traiter le Covid-19, sont légèrement alcalins et pourraient inhiber un stade de réplication virale qui implique l'acidification des composants des cellules hôtes. L'HCQ est aussi un «ionophore» qui augmente les concentrations intra-cellulaires d'ions zinc, ce qui peut également inhiber la réplication virale. (Vladimir Zelenko, médecin dans une communauté juive hassidique du nord de l'État de New York et défenseur éminent du traitement de Raoult, prescrit des suppléments de zinc aux côtés de l'HCQ et de l'azithromycine.) Certaines études sur les cellules in vitro (c'est-à-dire dans les boîtes de Petri) suggèrent également l'efficacité de l'HCQ ou de la chloroquine. En 2004, une étude a révélé que la chloroquine protégeait in vitro les cellules de l'infection par le SRAS coronavirus, qui est similaire au SARS-CoV-2, le virus qui cause le Covid-19. Une étude réalisée en Chine en mars dernier a également révélé que l'HCQ agit in vitro contre le SRAS-CoV-2.

Ces résultats ne sont pas probants, car les médicaments qui fonctionnent en théorie et in vitro échouent souvent dans la pratique. Mais plusieurs autres éléments de preuve suggèrent que l'HCQ peut aider à traiter le Covid-19. Raoult, par exemple, souligne que le taux de mortalité à Marseille, où son protocole est largement utilisé, sont nettement inférieurs à ceux ailleurs en France. Ce résultat pourrait être dû à d’autres facteurs, comme le climat méditerranéen ensoleillé de Marseille (une carence en vitamine D aggrave probablement Covid-19), mais c’est toujours un point fort en sa faveur. Plusieurs essais cliniques, mais pas tous, ont montré des résultats positifs, comme deux petits essais randomisés en Chine et des études «rétrospectives», qui analysent des collections de dossiers médicaux pour discerner l'efficacité des traitements, en Chine, en Espagne et en Corée du Sud.

L'HCQ semble être prometteur dans le traitement du Covid-19 à ses débuts. En février, les médecins d'un hôpital de Wuhan ont noté qu'aucun des 80 patients sous HCQ pour traiter le lupus n'avait contracté le Covid-19, et, inversement, aucun des 178 patients diagnostiqués avec une pneumonie Covid-19 n'avait pris d'HCQ, une coïncidence possible, étant donné le petit nombre de patients impliqués, mais toujours suggestif. En Italie, les taux d'infection des patients atteints de maladies rhumatismales, dont beaucoup prennent de l'hydroxychloroquine, semblent être une fraction du taux global. L'Indian Council of Medical Research a mené des essais d'HCQ à titre préventif pour les employés de l'hôpital et les policiers, et a trouvé des résultats positifs pour des doses suffisamment élevées. Dans un hôpital en Corée du Sud, des centaines de patients et de personnel ont été traités prophylactiquement avec l'HCQ après avoir été exposés à un employé hospitalier infecté; 14 jours après l'exposition, aucun des 211 patients et membres du personnel exposés n'avait d'infection active.

Certaines preuves de l'efficacité de l'HCQ proviennent d'un utilisateur de Twitter qui écrit sous le pseudonyme de «Covid19Crusher» et qui a rassemblé des données sur les cas et les décès de Covid-19 pour de nombreux pays. Il note que plusieurs pays qui ont adopté un protocole incluant un traitement précoce par l'HCQ, tel que le Maroc, la Turquie et la Russie, ont vu des taux de guérison accélérés peu de temps après. Quelque chose de similaire semble s'être produit en Italie, où des médecins ont signalé une baisse rapide du taux d'hospitalisation dans les régions qui ont adopté un traitement précoce de l'HCQ. «Covid19Crusher» note que le Costa Rica, qui utilise depuis longtemps un protocole comprenant l'administration précoce de l'HCQ, a un ordre de grandeur de moins de cas que ses voisins d'Amérique centrale.

Une grande partie de ces preuves positives est circonstancielle, repose sur de petits ensembles de données ou contredit d'autres études. Par exemple, certaines études n'ont pas réussi à trouver des effets prophylactiques de l'HCQ. Une étude récente en Corée du Sud, par exemple, n'a trouvé aucune preuve que de faibles doses d'HCQ prises pour des troubles auto-immunes fonctionnaient comme prophylaxie. Une récente étude contrôlée randomisée, menée par l'Université du Minnesota et publiée dans le New England Journal of Medicine, a révélé que la prophylaxie de l'HCQ ne réduisait pas les taux d'infection chez les travailleurs médicaux américains exposés à des patients infectieux atteints de Covid-19. (L'étude du Minnesota a diagnostiqué le Covid-19 chez la plupart des sujets avec des listes de vérification des symptômes inexactes plutôt que des tests du virus appropriés, mais il était par ailleurs bien conçu.)

Pourtant, certaines preuves de l'efficacité de l'HCQ existent, et ont été presque entièrement ignorées par la plupart des médias. Les rapports sur l'annonce par Trump qu'il prenait de l'HCQ à titre prophylactique, par exemple, comportaient généralement le mot « non prouvé » ou même qu'il n'y avait « aucune preuve » que le médicament était efficace. Un article de la BBC, par exemple, était titré: «Trump dit qu'il prend de l'hydroxychloroquine, un médicament non prouvé», et a en outre averti: «Il n'y a aucune preuve que l'hydroxychloroquine puisse combattre le coronavirus, et les services réglementaires préviennent que le médicament peut causer des problèmes cardiaques.» Vanity Fair a également averti: « Il n'y a aucune preuve montrant que le médicament est une mesure préventive efficace contre le coronavirus, et il peut y avoir des effets secondaires dangereux. » Presque les seuls journalistes à présenter des preuves en faveur de l'HCQ ont été explicitement conservateurs, comme Laura Ingraham, présentatrice de Fox News.

Des études affirmant que l'hydroxychloroquine est inutile ou même nocive, en revanche, ont retenu l'attention des médias, malgré des défauts souvent graves. L'exemple le plus clair est un récent article très médiatisé publié dans la revue The Lancet de dossiers médicaux qui a conclu que l'administration d'hydroxychloroquine augmentait le risque de décès chez des patients hospitalisés pour Covid-19 de 33%. L'étude a obtenu des écrits non critiques dans le New York Times, le Washington Post et CNN. Le Times et le Post ont tous deux utilisé l'étude pour émettre des critiques implicites à l'égard de l'utilisation prophylactique de l'HCQ par Trump, un non séquentiel en tout cas: les médicaments antiviraux fonctionnent mieux le plus tôt de leur administration, et une constatation d'aucun avantage chez les patients qui ont déjà été hospitalisés a peu d'incidence sur l'utilisation prophylactique.

De plus, la méthodologie de l’étude parue dans le Lancet comportait plusieurs défauts graves que des scientifiques ont rapidement décelés. Par exemple, dans la plupart des pays (y compris, pour la plupart, aux États-Unis), l'HCQ n'est toujours administré qu'aux patients les plus défavorisés (les patients de l'étude qui ont reçu de l'HCQ étaient presque trois fois plus susceptibles d'être sous respirateurs). Sans contrôles statistiques minutieux de la gravité de la maladie, ce «biais d'indication» inclinera toute comparaison des résultats des patients contre HCQ. Les contrôles de l'étude, cependant, étaient insuffisants: une mesure approximative de la septicémie d'organe dont l'utilité pour prédire la gravité de Covid-19 est douteuse, et une mesure dichotomique de la saturation en oxygène du sang qui a regroupé les patients souffrant de graves pénuries d'oxygène ainsi que les patients n'ayant que des cas bénins. (Il s'est avéré depuis que l'ensemble des données elles-mêmes, prétendument assemblé à partir de dossiers dans 1 200 hôpitaux à une vitesse sans précédent par une entreprise secrète appelée Surgisphere, est gravement défectueux et peut-être frauduleux; la plupart des auteurs de l'étude ont maintenant demandé que l'étude soit rétractée.)

Des défauts similaires peuvent être trouvés dans d'autres études qui ont reçu une large couverture non critique. Par exemple, une étude rétrospective largement publiée sur des patients à New York, publiée dans le New England Journal of Medicine, a révélé que l'HCQ n'a pas aidé les patients à éviter un «critère d'évaluation composite» de décès ou avoir recours à un ventilateur. Mais lorsque ces deux résultats sont désagrégés, les propres données de l'étude suggèrent que l'HCQ améliore considérablement les chances de survie des patients.

Bien qu'il ne soit pas totalement inoffensif, l'HCQ est un médicament relativement sûr lorsqu'il est pris avec les précautions appropriées. La propre fiche d'information du CDC sur le médicament l'appelle «relativement bien toléré» et note que les effets secondaires les plus courants sont mineurs et gérables: « douleurs à l'estomac, nausées, vomissements et maux de tête ... [qui] peuvent souvent être atténués en prenant de l'hydroxychloroquine en mangeant. » Des doses plus élevées peuvent affecter la vue, mais seulement après plusieurs années d'utilisation. L'Organisation mondiale de la santé répertorie également la chloroquine et l'HCQ comme traitements des maladies rhumatismales sur la liste modèle des médicaments essentiels, qui comprend des médicaments que l'OMS considère «efficaces, sûrs et rentables».

L'HCQ peut provoquer une distorsion du rythme cardiaque parfois dangereuse appelée allongement de l'intervalle QT, exacerbé par son utilisation en association avec l'azithromycine, qui prolonge également l'intervalle QT. (Une grande étude rétrospective de près de 2 millions de patients Covid-19 a révélé que l'association HCQ/azithromycine augmentait le risque cardiovasculaire, mais pas l'HCQ seul, et l'étude de prophylaxie du Minnesota n'a signalé que des effets secondaires mineurs de HCQ seul.) Mais ce risque est maniable. Les facteurs de risque de prolongation dangereuse de l'intervalle QT sont bien compris: le rythme cardiaque peut être surveillé facilement avec un ECG domestique bon marché, et d'autres antibiotiques tels que la doxycycline peuvent remplacer l'azithromycine sans poser de risques. Des millions d'Américains prennent déjà de l'HCQ à la maison sans incident pour traiter des troubles auto-immunes ou pour d'autres raisons.

La couverture médiatique de l'HCQ, cependant, a constamment exagéré le danger d'effets secondaires rares. Un article publié dans le Washington Post par un professeur de journalisme scientifique a mis en garde contre la prise d'HCQ sans les bénéfices de Trump qui a « un médecin interne et une surveillance 24 heures sur 24 pour vérifier les effets secondaires - tels que la cécité, l'insuffisance rénale, les pensées suicidaires et une attaque cardiaque. » La cécité n'est un danger que pour les patients qui prennent de l'HCQ depuis plusieurs années, et bien que l'insuffisance rénale soit un effet secondaire de la chloroquine, un médicament apparenté mais plus toxique, l'HCQ semble inoffensif pour les reins et protège même contre les lésions rénales chez les patients atteints de maladies rhumatismales. La suspension d'une étude brésilienne sur la chloroquine après que plusieurs patients aient développé des arythmies cardiaques fatales a également été largement rapportée, généralement sans mentionner que la chloroquine est significativement plus toxique que l'HCQ et que les doses utilisées dans l'étude, bien que comparables avec certains des premiers protocoles chinois, ont de loin dépassé tout ce qui a été utilisé en Occident. (Un autre volet de l'étude testant une dose plus faible de chloroquine s'est déroulé sans incident, mais sans trouver aucun avantage.)

De nombreux articles sur l'HCQ font référence à un homme de l'Arizona qui serait décédé après avoir écouté Trump et s'être auto-médicamenté avec une dose mortelle de nettoyant pour aquarium, qui contient de la chloroquine. La pertinence de cette histoire pour les risques de prendre de l'HCQ sous surveillance médicale a toujours été discutable, mais elle l'est surtout maintenant qu'il semble que l'homme ait été assassiné par sa femme, qui a inventé l'histoire du nettoyeur de l'aquarium comme un alibi.

Bien que l'efficacité de l'HCQ dans le traitement du Covid-19 reste incertaine, les preuves disponibles suggèrent que le médicament pourrait avoir certains bénéfices et, en tout cas, présente un risque négligeable pour la plupart. Bien sûr, d'autres études sur l'HCQ et d'autres traitements devraient se poursuivre.

Ce qui n'est pas justifié, cependant, c'est la présentation de l'HCQ comme étant mortelle. L'exagération des dangers d'e l'HCQ a probablement réduit la volonté des patients de s'inscrire à des essais contrôlés randomisés, la seule façon définitive de déterminer si l'HCQ fonctionnera. Même si l'HCQ s'avère efficace en tant que traitement, de nombreux patients effrayés par les médias peuvent le refuser, ce qui coûte des vies qui auraient pu être sauvées. Le scepticisme motivé par des raisons politiques et le refus de faire preuve de diligence raisonnable sur les études qui soutiennent les idées préconçues sont susceptibles d'avoir des coûts fatals. On espère que lors de la prochaine urgence, les médias mettront de côté leur hostilité à l'égard d'un politicien et rendront honnêtement compte des informations scientifiques ayant de vastes conséquences pour la santé publique.

Mise à jour du 16 juin 2020. Selon CIDRAP News, La FDA révoque l'utilisation d'urgence de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine. Attention, cela ne concerne que l'hôpital ...

La controverse grandit sur les données de l'hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19

« La controverse grandit sur les données de l'hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19 », source article de Chris Dall paru le 3 juin 2020 dans CIDRAP News.

Les éditeurs de The Lancet ont publié hier un communiqué reconnaissant les critiques d'une étude récente qui concluait que les médicaments antipaludiques hydroxychloroquine et chloroquine ne bénéficiaient pas aux patients COVID-19 et étaient associés à un risque plus élevé de décès et de graves complications du rythme cardiaque.

Le communiqué vient en réponse à une lettre signée par plus de 100 scientifiques et cliniciens du monde entier qui a soulevé des questions sur les données derrière la grande étude observationnelle.

The Lancet a dit dans son communiqué que d'importantes questions scientifiques avaient été soulevées au sujet des données rapportées dans le document, et qu'un audit indépendant des données commandées par les auteurs est en cours.

L'étude, publiée dans The Lancet le 22 mai, a comparé les résultats chez les patients traités avec l'hydroxychloroquine et la chloroquine (avec ou sans un antibiotique macrolide) avec ceux qui n'ont reçu aucun médicament, et était la plus importante à ce jour sur l'utilisation de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine chez des patients COVID-19. Mais dans les jours qui ont suivi la publication, plusieurs scientifiques se sont tournés vers les réseaux sociaux pour exprimer leur scepticisme à l'égard de l'étude et des données sur lesquelles elle était basée, et cette critique s'est poursuivie.

Dans une lettre ouverte au rédacteur en chef du Lancet, Richard Horton, à la fin de la semaine dernière, les critiques ont fait part de leurs préoccupations concernant la méthodologie de l'étude, ont demandé qu'un groupe sous l'égide de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) procède à une validation indépendante de l'analyse et a demandé à la revue de rendre disponibles les commentaires de l'étude par des pairs.

Préoccupations concernant les biais et les facteurs de confusion

Parmi les préoccupations exprimées dans la lettre, il y a un ajustement inadéquat pour les facteurs de confusion connus et mesurés, tels que la gravité de la maladie.

Cela a été une critique courante de plusieurs des études observationnelles sur l'utilisation de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine pour le COVID-19: que beaucoup de patients traités avec les médicaments dans ces études étaient plus malades. Les experts disent que l'incapacité de tenir pleinement compte d'une maladie plus grave chez les patients traités avec le médicament fausse les résultats.

« Parce qu'il s'agit d'une étude observationnelle, nous savons que les biais et la confusion peuvent vraiment affecter les résultats », a déclaré Ruanne Barnabas, médecin et professeur de santé mondiale à l'Université de Washington qui a signé la lettre. « Ma préoccupation à propos de cette observation était qu'elle [l'hydroxychloroquine] était utilisée avec compassion chez des personnes qui étaient plus malades et susceptibles de faire pire de toute façon ... donc nous ne serions pas en mesure d'évaluer l'impact en utilisant la conception de l'étude. »

Cette critique est l'une des principales raisons pour lesquelles il existe un consensus parmi les experts selon lequel les essais contrôlés randomisés (ECR) – le standard pour évaluer si un médicament est vraiment sûr et efficace contre une maladie - sont nécessaires pour déterminer si les médicaments peuvent aider les patients COVID-19.

La lettre soutenait également que les auteurs de l'étude n'avaient pas publié leur code ou leurs données, qu'aucun examen éthique n'avait été effectué et que certaines des doses quotidiennes moyennes d'hydroxychloroquine administrées aux patients de l'étude étaient plus élevées que les recommandations de la Food and Drug Administration des Etats-Unis. Et cela a soulevé des questions spécifiques sur certains des points des données.

En particulier, les critiques notent que les données de l'Australie ne sont pas compatibles avec les rapports nationaux sur les cas de COVID-19, avec trop de cas pour seulement cinq hôpitaux et plus de décès à l'hôpital que dans tout le pays au cours de la période d'étude. De plus, les données africaines indiquent que 25% des cas de COVID-19 et 40% des décès sur le continent sont survenus dans des hôpitaux associés à Surgisphere, une affirmation qui, selon la lettre, semble peu probable.

Dans une correction publiée dans The Lancet le 30 mai, les auteurs de l'étude ont fourni des chiffres révisés sur les participants d'Asie et d'Australie et ont déclaré qu'un hôpital auto-désigné comme appartenant à la désignation continentale de l'Australasie aurait dû être attribué à la désignation continentale asiatique. Mais aucun changement n'a été apporté aux conclusions du document.

Origine des données, validité remise en question

En outre, les critiques ont soulevé des signaux d'alarme concernant l'origine des données utilisées dans l'étude. L'analyse de 96 032 patients de 671 hôpitaux sur six continents a utilisé des données de Surgical Outcome Collaborative, une base de données qui recueille des informations anonymisées sur les patients à partir des dossiers de santé électroniques, des bases de données de la chaîne d'approvisionnement et des dossiers financiers. La base de données appartient à Surgisphere, une entreprise fondée par le co-auteur de l'étude Sapan Desai.

« Il n'y avait aucune mention des pays ou des hôpitaux qui ont contribué à la source de données et aucune reconnaissance de leurs contributions », indique la lettre. « Une demande d'informations aux auteurs sur les centres contributeurs a été refusée. »

« Vous pouvez comprendre que les patients individuels ne veulent pas partager leurs données, mais au minimum, savoir quels hôpitaux ont contribué serait important », a dit Barnabas, notant que dans la plupart des études observationnelles, vous connaissez les hôpitaux d'où proviennent les données, et les chercheurs de ces hôpitaux sont souvent les co-auteurs.

« Bien qu'un audit indépendant de la provenance et de la validité des données ait été commandé par les auteurs non affiliés à Surgisphere et soit en cours, avec des résultats attendus très prochainement, nous publions une expression de préoccupation pour alerter les lecteurs sur le fait que de sérieuses questions scientifiques ont été portées à notre attention », a dit The Lancet.

Un communiqué envoyé par courrier électronique à CIDRAP News au nom de l'auteur principal de l'étude, Mandeep Mehra, directrice médicale du Brigham and Women's Hospital Heart and Vascular Center, a dit que l'auditeur tierce partie indépendante avait pour objectif de vérifier les données sources et d'évaluer la l'exactitude de la base de données et des conclusions des auteurs.

« A l'issue des revues, l'auditeur communiquera simultanément ses conclusions directement aux rédacteurs en chef de la revue et aux co-auteurs, indépendants de Surgisphere », indique le communiqué. « J'attends avec impatience un mot des audits indépendants, dont les résultats éclaireront toute action future. »

Dans une déclaration sur son site Internet, Surgisphere a dit que les accords d'utilisation des données de l'entreprise avec les hôpitaux l'empêchaient de partager les noms des clients.

« Nos normes strictes de confidentialité sont une raison majeure pour laquelle les hôpitaux font confiance à Surgisphere et nous avons été en mesure de collecter des données auprès de plus de 1 200 institutions dans 46 pays », a dit la société. « Bien que nos accords d'utilisation des données avec ces institutions nous empêchent de partager des données au niveau des patients ou des noms de clients, nous sommes en mesure d'effectuer des analyses appropriées et de partager les résultats agrégés avec la communauté scientifique au sens large. »

La société a également dit qu'elle soutenait l'intégrité de ses études, de ses chercheurs scientifiques, de ses partenaires cliniques et de ses analystes de données.

Les données de Surgisphere ont également été utilisées dans une autre étude COVID-19, publiée dans le New England Journal of Medicine (NEJM) le 1er mai, qui est remise en question. Le rédacteur en chef du NEJM, Eric Rubin, a publié hier une expression de préoccupation à propos de cette étude, affirmant que la revue avait demandé aux auteurs de fournir des preuves de la fiabilité des données.

Résultats de l'étude, couverture médiatique affectant les essais cliniques

Un autre problème soulevé dans la lettre des plus de 100 scientifiques et cliniciens est que les résultats de l'étude parue dans The Lancet, et l'attention des médias qui a suivi, ont suscité des inquiétudes parmi ceux qui participent actuellement aux ECR.

Barnabas, qui est l'investigateur principal d'un ECR examinant si l'hydroxychloroquine peut prévenir la maladie chez ceux qui ont été exposés à des personnes dont le diagnostic de COVID-19 a été confirmé ou en attente, ont déclaré que les résultats avaient affecté le recrutement.

« Certes, notre procès a vu une diminution du recrutement et des inscriptions à chaque nouvelle qui sort », a dit Barnabas.

« Lorsque vous parlez aux participants et que vous présentez toutes les informations, ils comprennent l’impact des études d’observation et ils sont prêts à participer, mais un membre de la famille ou un ami les encouragera à ne pas participer, et nous avons fait retirer des personnes. »

Barnabas a dit qu'un comité indépendant de sécurité et de surveillance des données a examiné et analysé toutes les données de sécurité non aveugles de l'essai, ainsi que les données d'autres ECR en cours étudiant l'utilisation de l'hydroxychloroquine chez les patients COVID-19, et a recommandé de poursuivre l'étude. « Ils n'avaient aucun problème de sécurité sanitaire », a-t-elle dit.

L'OMS, quant à elle, après avoir annoncé la semaine dernière qu'elle suspendait le recrutement dans le bras hydroxychloroquine de son essai SOLIDARITY, a déclaré le 3 juin que son comité de surveillance de la sécurité des données n'avait pas trouvé de signal de sécurité sanitaire et que l'étude reprendrait.

Barnabas a dit que les données des ECR sont « absolument essentielles » pour déterminer si l'hydroxychloroquine peut aider à prévenir ou à traiter le COVID-19.

« Nous avons absolument besoin de ces essais pour avancer », a-t-elle déclaré. « Et nous n'avons pas besoin d'un seul essai, nous avons besoin de plusieurs essais, dans différentes populations, posant la question de manière légèrement différente, afin que nous puissions comprendre s'il y a un rôle ici pour l'hydroxychloroquine. »

Complément. Polémique franco-française, on apprend que le ministre de la santé a écrit à The Lancet au sujet de l'étude controversée.

Dans un tweet, un membre du Haut Conseil de la Santé Publique indique,

Au HCSP nous avons la conviction que les données & résultats sont dans le meilleur des cas, fausses, voire truquées. De ce fait, le décret sur l'interdiction de prescription de l'hydroxyChloroquine sera révoqué.

Des réponses à l'étude publiée dans The Lancet ...

Le blog vous a proposé un article « Des médicaments anti-paludiques liés à un risque de décès et à des problèmes cardiaques chez les patients atteints de COVID-19 », source article de Chris Dall paru le 22 mai 2020 dans CIDRAP News.

Il s’agissait d’un article à propos de l’étude parue dans The Lancet à propos d’une étude rétrospective et observationnelle sur l'hydroxychloroquine ou la chloroquine, seule ou associée avec un antibiotique macrolide.

Pour compléter la compréhension du sujet, voici une interview de Madame Violaine Guérin, à propos de l'étude Lancet présentée sur CNEWS du 23 mai 2020:

Voici aussi le communiqué du 23 mai 2020 du Collectif Laissons les médecins prescrire rapporte des précisions suivantes dans « Lancet : publication Mehra et al. sur l’hydroxychloroquine chercher l’erreur ! Les erreurs ! ». The Lancet, une revue prestigieuse, s'il en est ...

Etude sur 96032 dossiers médicaux émanant de 671 hôpitaux sur les 6 continents. 

Patients hospitalisés entre le 20/12/19 et le 14/04/20 – Publication le 21/05/20 – 4 auteur signataires Chapeau ! un record d’efficacité pour recueil data, traduction des différentes langues étrangères y compris asiatiques + analyse statistique + écriture article + reviewing + publication !

Au bas mot une publication à 50 millions d’euros. Qui l’a financée ?

Et on passe sur les liens d’intérêt déclarés par les auteurs avec l’industrie pharmaceutique (cf page 9).

1. DES PATIENTS HOSPITALISÉS, A UN ÉTAT GRAVE DE LA MALADIE
2. DES PATIENTS SUIVIS DANS DES PAYS N’AYANT PAS LES MÊMES ATTITUDES THÉRAPEUTIQUES
3. DES CRITÈRES D’INCLUSION FLOUS ex : des coprescriptions d’antiviraux dans 40% des cas, sans information sur leur répartition dans les groupes analysés
4. DES IMPRÉCISIONS SUR LES TRAITEMENTS ANALYSES : on parle de macrolides. Impossible de savoir QUI A REÇU DE L’AZITHROMYCINE
5. DES PATIENTS AVEC DES COMORBIDITÉS n’en faisant pas une population représentative (ex : 1 patient sur 3 avec hypertension dans le groupe hydroxychloroquine + macrolide)
6. DES GROUPES NON COMPARABLES : ex groupe HCQ* + macrolide plus grave avec 20% de ventilation mécanique versus 7,7% des patients du groupe « dit témoin », idem sur paramètre SaO2 ˂ 94
7. Alors qu’il est écrit « No significant between-group differences were found among baseline characteristics or comorbidities. » « Foot note » du tableau 2 surprenante : « Age and BMI are continuous variables. » « The 95% CIs have not been adjusted for multiple testing and should not be used to infer definitive effects »
8. DES DOSES ET DURÉES DE TRAITEMENT NON PRÉCISÉES
9. DES RÉSULTATS EXPRIMÉS EN MOYENNE, ON AURAIT AIME AUSSI DES MÉDIANES ET DES RANGE
10. AUCUNE INFORMATION SUR LES «MISSING VALUES» «multiple imputation for missing values was not possible» «it was assumed that the characteristic was not present» – il est évident que les missing values doivent se compter à la pelle sur une analyse multicentrique multipays aux soins variés
11. AUCUNE ANALYSE DES GROUPES EN FONCTION DES TRAITEMENTS ASSOCIES NI DES RISQUES CARDIO
12. AUCUN SCANNER THORACIQUE A LA RECHERCHE DES ATTEINTES CARDIAQUES DU VIRUS QUI SONT FRÉQUENTES POUR UNE ANALYSE CORRECTE DE CE QUI EST APPELÉ ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE
13. PAS DE MESURE DES INTERVALLES QT NI DE RECHERCHE DE TORSADES DE POINTE !!!
14. UNE PRESCRIPTION VENDUE COMME PRÉCOCE (moins de 48h après l’hospitalisation) QUI OCCULTE LA DATE DES PREMIERS SYMPTÔMES ET VEUT FAIRE CROIRE A UNE PRESCRIPTION PRÉCOCE !

et la liste est encore longue… Mais diantre le Comité de lecture faisait-il la sieste ???

Assez d’une telle désinformation ! QUI a intérêt à faire croire que l’hydroxychloroquine est inefficace et dangereuse quand elle est bien prescrite ?

Mise à jour du 26 mai 2020. On lira ce communiqué du collectif COVID-19 Laissons les médecins prescrire du 26 mai 2020, Des conflits d’intérêt pour l’OMS ?

Il s’agit de la publication dans The Lancet d’une étude biaisée et sur base de données de patients avec surreprésentation de pathologies cardiaques, se permettant de conclure à la dangerosité de l’HCQ et à sa possible inefficacité. Merha MR et al.

A suivre ...

Des médicaments anti-paludiques liés à un risque de décès et à des problèmes cardiaques chez les patients atteints de COVID-19

« Des médicaments anti-paludiques liés à un risque de décès et à des problèmes cardiaques chez les patients atteints de COVID-19 », source article de Chris Dall paru le 22 mai 2020 dans CIDRAP News.

La plus grande étude à ce jour sur l'utilisation des médicaments antipaludiques hydroxychloroquine et chloroquine chez les patients COVID-19 a révélé que les médicaments n'avaient aucun avantage et étaient plutôt associés à un risque plus élevé de décès à l'hôpital et à de graves complications du rythme cardiaque.

L'étude observationnelle, publiée aujourd'hui dans The Lancet, a révélé qu'un régime médicamenteux d'hydroxychloroquine ou de chloroquine, seule ou avec un antibiotique macrolide, était associé à un risque de mortalité accru de 34% à 45% par rapport aux patients COVID qui n'ont pas reçu médicaments. Les patients qui ont reçu ces schémas thérapeutiques étaient deux à cinq fois plus susceptibles de souffrir d'arythmie ventriculaire pendant l'hospitalisation par rapport au groupe témoin.

Les implications des résultats sont limitées par le fait qu'elles proviennent d'une étude observationnelle et non d'un essai contrôlé randomisé, qui est la règle pour évaluer si un médicament est vraiment sûr et efficace contre une maladie. Pourtant, les auteurs de l'étude disent qu'ils présentent un autre cas contre l'utilisation continue de médicaments chez les patients COVID-19 en dehors d'un essai clinique.

Aucun bénéfice mais des inconvénients potentiels

Dans l'étude, des chercheurs américains et suisses ont analysé 96 032 patients hospitalisés pour le COVID-19 dans 671 hôpitaux sur six continents du 20 décembre 2019 au 14 avril 2020, qui ont tous été rétablis ou décédés le 21 avril. L'analyse a porté sur les patients ayant reçu l'un des quatre traitements dans les 48 heures suivant l'hospitalisation - hydroxychloroquine seule, hydroxychloroquine avec un antibiotique macrolide (azithromycine ou clarithromycine), chloroquine seule et chloroquine avec un macrolide - et les a comparés aux patients qui n'ont reçu aucun des ces médicaments.

Dans l'ensemble, 14 888 patients ont reçu l'un des traitements: 1 868 ont reçu de la chloroquine, 3 783 ont reçu de la chloroquine avec un macrolide, 3 016 ont reçu de l'hydroxychloroquine et 6 221 ont reçu de l'hydroxychloroquine avec un macrolide. Le groupe témoin était composé de 81 114 patients. La plupart des patients se trouvaient en Amérique du Nord.

Les principaux résultats d'intérêt étaient la mortalité à l'hôpital et la survenue de nouvelles arythmies ventriculaires. L'analyse a contrôlé divers facteurs de confusion, notamment les variables démographiques (âge, sexe, origine ethnique), l'indice de masse corporelle, les comorbidités, la gravité de la maladie à la présentation et l'utilisation d'autres médicaments.

Au total, 10 698 patients (11,1%) sont décédés. Par rapport au groupe témoin, dont 9,3% sont décédés, le traitement par l'hydroxychloroquine seule (18%, risque relatif [HR], 1,3; intervalle de confiance à 95% [IC], 1,2 à 1,5), l'hydroxychloroquine avec un macrolide (23,8%; HR , 1,4; IC à 95%, 1,4 à 1,5), la chloroquine seule (16,4%; HR, 1,4; IC à 95%, 1,2 à 1,5) et la chloroquine avec un macrolide (22,2%; HR, 1,4; IC à 95%, 1,3 à 1,5) étaient indépendamment associés à un risque accru de décès à l'hôpital.

L'incidence des complications du rythme cardiaque variait de 0,3% dans le groupe témoin à 8,1% dans les groupes traités. Après ajustement pour les facteurs de confusion, l'analyse a révélé que, par rapport au groupe témoin, l'hydroxychloroquine seule (6,1%; HR 2,4; IC à 95%, 1,9 à 2,9), l'hydroxychloroquine avec un macrolide (8,1%; HR, 5,1; IC à 95% , 4,1 à 6,0), la chloroquine seule (4,3%; HR, 3,6; IC 95%, 2,8 à 4,6) et la chloroquine avec un macrolide (6,5%; HR, 4,0; IC 95%, 3,3 à 4,8) étaient toutes associées indépendamment avec un risque accru de nouvelle arythmie ventriculaire pendant l'hospitalisation. Les chercheurs n'ont pas cherché à savoir si la mortalité hospitalière était liée au risque cardiovasculaire des patients.

Les résultats d'une analyse de score de propension - qui équilibre les groupes d'étude pour les rendre comparables en tenant compte de la probabilité que les patients atteints d'une maladie plus grave soient traités avec les médicaments - étaient cohérents avec l'analyse principale.

« Notre analyse internationale à grande échelle dans le monde réel soutient l'absence d'un avantage clinique de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine et met en évidence des dommages potentiels chez les patients hospitalisés avec COVID-19 », ont écrit les auteurs. « Ces résultats suggèrent que ces schémas thérapeutiques ne devraient pas être utilisés en dehors des essais cliniques et une confirmation urgente des essais cliniques randomisés est nécessaire. »

Les auteurs ont toutefois pris soin de noter que les résultats doivent être interprétés avec prudence en raison de la conception d el’étude basée sur des observations, qui ne peut pas pleinement tenir compte des facteurs de confusion non mesurés, et qu'une relation de cause à effet entre le traitement avec les médicaments et la survie ne doit pas être être déduite.

Les résultats soulignent le besoin de données d'essais cliniques

L'analyse est la dernière de plusieurs études observationnelles suggérant que l'hydroxychloroquine et la chloroquine ont peu d'avantages pour les patients COVID-19 et peuvent causer des dommages. Les médicaments ont été largement utilisés depuis que la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) a délivré une autorisation d'utilisation d'urgence à la fin de mars, à la suite des résultats d'une petite étude française qui a indiqué l'hydroxychloroquine associée à un la zithromycine a considérablement réduit la charge virale chez une poignée de patients.

Les études observationnelles précédentes, menées dans une variété de populations de patients, ont montré que l'hydroxychloroquine ou la chloroquine, avec ou sans azithromycine, n'ont pas réduit le nombre de décès ou de conséquences graves, le besoin de ventilation mécanique ou les admissions aux soins intensifs par rapport aux patients qui ne l'ont pas reçu les médicaments. D'autres ont lié l'utilisation des médicaments chez les patients COVID-19 avec un intervalle QT prolongé, ce qui peut provoquer un rythme cardiaque irrégulier et augmenter le risque d'arrêt cardiaque soudain. L'allongement de l'intervalle QT est un effet secondaire connu de l'hydroxychloroquine.

Les inquiétudes concernant les problèmes de rythme cardiaque chez certains patients COVID-19 traités à l'hydroxychloroquine ou à la chloroquine ont incité la FDA à émettre un avertissement de sécurité le 24 avril. Le National Institutes of Health et des organisations professionnelles médicales ont également déconseillé l'utilisation de ces médicaments chez les patients COVID-19 à l'extérieur d'essais cliniques.

Mais dans la plupart des essais observationnels, les patients recevant de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine ont été plus malades. Walid Gellad, directeur du Center for Pharmaceutical Policy and Prescribing de l'Université de Pittsburgh, a dit que c'est la raison pour laquelle les résultats de la présente étude doivent être pris avec prudence, et c’est pourquoi des résultats d'essais randomisés sont désespérément nécessaires « pour nous rapprocher de la vérité. »

« Toutes les études observationnelles comparant ceux qui utilisent l'hydroxychloroquine à ceux qui ne souffrent pas de confusion par indication - les patients atteints d'hydroxychloroquine sont plus malades », a déclaré Gellad, qui n'a pas participé à l'étude. « On peut essayer de faire un ajustement statistique pour faire face à cette confusion, mais ce n'est souvent pas suffisant, et je suppose que c'est le cas pour cette étude. »

Plusieurs essais cliniques sont en cours. Parmi eux, un essai évaluant si l'utilisation prophylactique de l'hydroxychloroquine peut aider à prévenir le COVID-19. Ce problème a été souligné cette semaine lorsque le président Trump a annoncé qu'il prenait le médicament à titre préventif.

Mise à jour du 24 mai 2020. 
Interview de Madame Violaine Guérin, à propos de l'étude Lancet présentée ci-dessus sur CNEWS du 23 mai 2020:

On lira aussi le communiqué du 23 mai 2020 du Collectif Laissons les médecins prescrire rapporte des précisions suivantes dans « Lancet : publication Mehra et al. sur l’hydroxychloroquine chercher l’erreur ! Les erreurs ! »

Tout arrive, le NIH des Etats-Unis va commencer un essai clinique avec l’hydroxychloroquine et l'azithromycine pour traiter le COVID-19

Tout arrive, un communiqué du NIH des Etats-Unis du 14 mai 2020 annonce que « Le NIH commence un essai clinique avec l’hydroxychloroquine et l'azithromycine pour traiter le COVID-19 ».

Etude sur des adultes atteints de COVID-19 avec des symptômes allant de de légers à modérés aux États-Unis.

Un essai clinique a commencé à évaluer si le médicament contre le paludisme, l’hydroxychloroquine, administré avec l'antibiotique azithromycine, peut prévenir l'hospitalisation et le décès en ralation avec la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19).

The National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) qui fait partie du National Institutes of Health, a fiancé l’essai, qui est mené par le NIAID-funded AIDS Clinical Trials Group (ACTG). Teva Pharmaceuticals a fait le don des médicaments pour l'étude.

L'essai de phase 2b recrutera environ 2 000 adultes sur les sites ACTG participants à travers les États-Unis. Les participants à l'étude doivent avoir confirmé une infection par le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, et avoir de la fièvre, de la toux et/ou un essoufflement. Les chercheurs prévoient que bon nombre des personnes inscrites auront 60 ans ou plus ou auront une comorbidité associée au développement de complications graves liées au COVID-19, telles que une maladie cardiovasculaire ou le diabète. Les participants seront assignés au hasard pour recevoir un traitement à court terme avec de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine ou des placebos correspondants. Les personnes vivant avec le VIH et les femmes enceintes et allaitantes sont également éligibles pour participer à l'étude. Le premier participant s'est inscrit le 14 mai à San Diego, en Californie.

« Nous avons un besoin urgent d'un traitement sûr et efficace pour COVID-19. La réutilisation des médicaments existants est une option intéressante, car ces médicaments ont subi des tests approfondis, leur permettant de passer rapidement aux essais cliniques et d'accélérer leur approbation potentielle pour le traitement au COVID-19 », a déclaré le directeur du NIAID, Anthony S. Fauci. « Bien qu'il existe des preuves anecdotiques que l'hydroxychloroquine et l'azithromycine peuvent être bénéfiques pour les personnes atteintes de COVID-19, nous avons besoin de données solides provenant d'un vaste essai clinique randomisé et contrôlé pour déterminer si ce traitement expérimental est sûr et peut améliorer les résultats cliniques. »

Au 13 mai, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) avait signalé 4,17 millions de cas et 287 399 décès dus au COVID-19 dans le monde. Aux États-Unis, 1,36 millions de cas confirmés au COVID-19 et 82 246 décès ont été signalés au 13 mai, selon le Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

À l'heure actuelle, aucune thérapeutique spécifique n'a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis pour traiter les personnes atteintes de COVID-19. L'hydroxychloroquine est approuvée par la FDA pour prévenir et traiter le paludisme, ainsi que pour traiter les maladies auto-immunes, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus. Certains articles préliminaires ont suggéré que l'hydroxychloroquine, seule ou en combinaison avec l'antibiotique azithromycine approuvé par la FDA, pourrait bénéficier aux personnes atteintes de COVID-19.

De nombreux essais cliniques sont prévus ou en cours, y compris une étude récemment lancée, soutenue par le National Heart, Lung and Blood Institute des NIH, évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'hydroxychloroquine pour le traitement des adultes hospitalisés avec le COVID-19.

Le 28 mars, la FDA a délivré une Emergency Use Authorization (EUA) pour permettre à l'hydroxychloroquine et à la chloroquine de qualité médicale d'être distribuées à partir du Strategic National Stockpile et prescrites par des médecins aux adolescents et aux adultes hospitalisés avec le COVID-19, selon le cas, lorsqu'un essai clinique n'est pas disponible ou réalisable.

Les participants à l'étude ACTG, appelée A5395, recevront des médicaments oraux à prendre à la maison. Ceux assignés au hasard au groupe de traitement expérimental prendront 400 milligrammes (mg) d'hydroxychloroquine deux fois le premier jour et 200 mg deux fois par jour pendant six jours supplémentaires. Ils prendront également 500 mg d'azithromycine le premier jour et 250 mg par jour pendant quatre jours supplémentaires. Le groupe témoin recevra un nombre équivalent de pilules placebo. Ni les participants, ni l'équipe d'étude ne sauront qui a reçu un traitement expérimental ou un placebo avant la fin de l'essai.

Les participants enregistreront leurs symptômes, l'adhésion au traitement et les événements majeurs tels que les hospitalisations dans un journal pendant 20 jours. Le personnel de l'étude fera un suivi par téléphone avec les participants pendant cette période. Lorsque cela est possible, les participants se rendront au site de recherche clinique pour une visite en personne à J20. Des suivis supplémentaires seront effectués par téléphone trois et six mois après le début du traitement.

L'objectif principal de l'étude est de déterminer si l'hydroxychloroquine et l'azithromycine peuvent prévenir les hospitalisations et les décès dus au COVID-19. De plus, les chercheurs évalueront l'innocuité et la tolérabilité du traitement expérimental pour les personnes infectées par le SRAS-CoV-2. Bien que l'hydroxychloroquine et l'azithromycine soient toutes deux considérées comme sûres chez la plupart des gens, elles peuvent provoquer des effets secondaires allant des maux de tête et des nausées, rarement, des problèmes de rythme cardiaque qui peuvent mettre la vie en danger. En raison du risque de problèmes cardiaques lorsque l'hydroxychloroquine est utilisée seule ou associée à de l'azithromycine, la FDA met en garde que l'utilisation de l'hydroxychloroquine pour le COVID-19 doit être limitée aux essais cliniques ou au traitement de certains patients hospitalisés sous EUA afin que les cliniciens puissent surveiller les patients afin de détecter des effets indésirables.

« Cette étude fournira des données clés pour aider à répondre à la pandémie de COVID-19 », a déclaré la présidente de l'ACTG, Judith Currier de l'Université de Californie à Los Angeles. « Nous sommes ravis de pouvoir tirer parti de l'infrastructure existante d'ACTG pour les essais cliniques de traitement du VIH afin de mettre rapidement en œuvre cette importante étude. »

On lira aussi, Hydroxychloroquine chez des patients atteints principalement de COVID-19 avec des symptômes légers à modérés: essai contrôlé randomisé en ouvert, source BMJ. 

Référence

Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial

BMJ 2020; 369 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m1849 (Published 14 May 2020)

Le Pr Raoult a tweeté ce qui suit ...

Mieux vaut tard que jamais. Anthony Fauci reprend ses esprits.

Better late than never.
Anthony Fauci regains consciousness.https://t.co/OlHtJtO5b4

— Didier Raoult (@raoult_didier) May 15, 2020

Mise à jour du 16 mai 2020. Deux études dont une étude française révèlent une absence de bénéfices de l'hydroxychloroquine sur les patients atteints de  COVID-19, source CIDRAP News.