La controverse grandit sur les données de l'hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19

« La controverse grandit sur les données de l'hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19 », source article de Chris Dall paru le 3 juin 2020 dans CIDRAP News.

Les éditeurs de The Lancet ont publié hier un communiqué reconnaissant les critiques d'une étude récente qui concluait que les médicaments antipaludiques hydroxychloroquine et chloroquine ne bénéficiaient pas aux patients COVID-19 et étaient associés à un risque plus élevé de décès et de graves complications du rythme cardiaque.

Le communiqué vient en réponse à une lettre signée par plus de 100 scientifiques et cliniciens du monde entier qui a soulevé des questions sur les données derrière la grande étude observationnelle.

The Lancet a dit dans son communiqué que d'importantes questions scientifiques avaient été soulevées au sujet des données rapportées dans le document, et qu'un audit indépendant des données commandées par les auteurs est en cours.

L'étude, publiée dans The Lancet le 22 mai, a comparé les résultats chez les patients traités avec l'hydroxychloroquine et la chloroquine (avec ou sans un antibiotique macrolide) avec ceux qui n'ont reçu aucun médicament, et était la plus importante à ce jour sur l'utilisation de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine chez des patients COVID-19. Mais dans les jours qui ont suivi la publication, plusieurs scientifiques se sont tournés vers les réseaux sociaux pour exprimer leur scepticisme à l'égard de l'étude et des données sur lesquelles elle était basée, et cette critique s'est poursuivie.

Dans une lettre ouverte au rédacteur en chef du Lancet, Richard Horton, à la fin de la semaine dernière, les critiques ont fait part de leurs préoccupations concernant la méthodologie de l'étude, ont demandé qu'un groupe sous l'égide de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) procède à une validation indépendante de l'analyse et a demandé à la revue de rendre disponibles les commentaires de l'étude par des pairs.

Préoccupations concernant les biais et les facteurs de confusion

Parmi les préoccupations exprimées dans la lettre, il y a un ajustement inadéquat pour les facteurs de confusion connus et mesurés, tels que la gravité de la maladie.

Cela a été une critique courante de plusieurs des études observationnelles sur l'utilisation de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine pour le COVID-19: que beaucoup de patients traités avec les médicaments dans ces études étaient plus malades. Les experts disent que l'incapacité de tenir pleinement compte d'une maladie plus grave chez les patients traités avec le médicament fausse les résultats.

« Parce qu'il s'agit d'une étude observationnelle, nous savons que les biais et la confusion peuvent vraiment affecter les résultats », a déclaré Ruanne Barnabas, médecin et professeur de santé mondiale à l'Université de Washington qui a signé la lettre. « Ma préoccupation à propos de cette observation était qu'elle [l'hydroxychloroquine] était utilisée avec compassion chez des personnes qui étaient plus malades et susceptibles de faire pire de toute façon ... donc nous ne serions pas en mesure d'évaluer l'impact en utilisant la conception de l'étude. »

Cette critique est l'une des principales raisons pour lesquelles il existe un consensus parmi les experts selon lequel les essais contrôlés randomisés (ECR) – le standard pour évaluer si un médicament est vraiment sûr et efficace contre une maladie - sont nécessaires pour déterminer si les médicaments peuvent aider les patients COVID-19.

La lettre soutenait également que les auteurs de l'étude n'avaient pas publié leur code ou leurs données, qu'aucun examen éthique n'avait été effectué et que certaines des doses quotidiennes moyennes d'hydroxychloroquine administrées aux patients de l'étude étaient plus élevées que les recommandations de la Food and Drug Administration des Etats-Unis. Et cela a soulevé des questions spécifiques sur certains des points des données.

En particulier, les critiques notent que les données de l'Australie ne sont pas compatibles avec les rapports nationaux sur les cas de COVID-19, avec trop de cas pour seulement cinq hôpitaux et plus de décès à l'hôpital que dans tout le pays au cours de la période d'étude. De plus, les données africaines indiquent que 25% des cas de COVID-19 et 40% des décès sur le continent sont survenus dans des hôpitaux associés à Surgisphere, une affirmation qui, selon la lettre, semble peu probable.

Dans une correction publiée dans The Lancet le 30 mai, les auteurs de l'étude ont fourni des chiffres révisés sur les participants d'Asie et d'Australie et ont déclaré qu'un hôpital auto-désigné comme appartenant à la désignation continentale de l'Australasie aurait dû être attribué à la désignation continentale asiatique. Mais aucun changement n'a été apporté aux conclusions du document.

Origine des données, validité remise en question

En outre, les critiques ont soulevé des signaux d'alarme concernant l'origine des données utilisées dans l'étude. L'analyse de 96 032 patients de 671 hôpitaux sur six continents a utilisé des données de Surgical Outcome Collaborative, une base de données qui recueille des informations anonymisées sur les patients à partir des dossiers de santé électroniques, des bases de données de la chaîne d'approvisionnement et des dossiers financiers. La base de données appartient à Surgisphere, une entreprise fondée par le co-auteur de l'étude Sapan Desai.

« Il n'y avait aucune mention des pays ou des hôpitaux qui ont contribué à la source de données et aucune reconnaissance de leurs contributions », indique la lettre. « Une demande d'informations aux auteurs sur les centres contributeurs a été refusée. »

« Vous pouvez comprendre que les patients individuels ne veulent pas partager leurs données, mais au minimum, savoir quels hôpitaux ont contribué serait important », a dit Barnabas, notant que dans la plupart des études observationnelles, vous connaissez les hôpitaux d'où proviennent les données, et les chercheurs de ces hôpitaux sont souvent les co-auteurs.

« Bien qu'un audit indépendant de la provenance et de la validité des données ait été commandé par les auteurs non affiliés à Surgisphere et soit en cours, avec des résultats attendus très prochainement, nous publions une expression de préoccupation pour alerter les lecteurs sur le fait que de sérieuses questions scientifiques ont été portées à notre attention », a dit The Lancet.

Un communiqué envoyé par courrier électronique à CIDRAP News au nom de l'auteur principal de l'étude, Mandeep Mehra, directrice médicale du Brigham and Women's Hospital Heart and Vascular Center, a dit que l'auditeur tierce partie indépendante avait pour objectif de vérifier les données sources et d'évaluer la l'exactitude de la base de données et des conclusions des auteurs.

« A l'issue des revues, l'auditeur communiquera simultanément ses conclusions directement aux rédacteurs en chef de la revue et aux co-auteurs, indépendants de Surgisphere », indique le communiqué. « J'attends avec impatience un mot des audits indépendants, dont les résultats éclaireront toute action future. »

Dans une déclaration sur son site Internet, Surgisphere a dit que les accords d'utilisation des données de l'entreprise avec les hôpitaux l'empêchaient de partager les noms des clients.

« Nos normes strictes de confidentialité sont une raison majeure pour laquelle les hôpitaux font confiance à Surgisphere et nous avons été en mesure de collecter des données auprès de plus de 1 200 institutions dans 46 pays », a dit la société. « Bien que nos accords d'utilisation des données avec ces institutions nous empêchent de partager des données au niveau des patients ou des noms de clients, nous sommes en mesure d'effectuer des analyses appropriées et de partager les résultats agrégés avec la communauté scientifique au sens large. »

La société a également dit qu'elle soutenait l'intégrité de ses études, de ses chercheurs scientifiques, de ses partenaires cliniques et de ses analystes de données.

Les données de Surgisphere ont également été utilisées dans une autre étude COVID-19, publiée dans le New England Journal of Medicine (NEJM) le 1er mai, qui est remise en question. Le rédacteur en chef du NEJM, Eric Rubin, a publié hier une expression de préoccupation à propos de cette étude, affirmant que la revue avait demandé aux auteurs de fournir des preuves de la fiabilité des données.

Résultats de l'étude, couverture médiatique affectant les essais cliniques

Un autre problème soulevé dans la lettre des plus de 100 scientifiques et cliniciens est que les résultats de l'étude parue dans The Lancet, et l'attention des médias qui a suivi, ont suscité des inquiétudes parmi ceux qui participent actuellement aux ECR.

Barnabas, qui est l'investigateur principal d'un ECR examinant si l'hydroxychloroquine peut prévenir la maladie chez ceux qui ont été exposés à des personnes dont le diagnostic de COVID-19 a été confirmé ou en attente, ont déclaré que les résultats avaient affecté le recrutement.

« Certes, notre procès a vu une diminution du recrutement et des inscriptions à chaque nouvelle qui sort », a dit Barnabas.

« Lorsque vous parlez aux participants et que vous présentez toutes les informations, ils comprennent l’impact des études d’observation et ils sont prêts à participer, mais un membre de la famille ou un ami les encouragera à ne pas participer, et nous avons fait retirer des personnes. »

Barnabas a dit qu'un comité indépendant de sécurité et de surveillance des données a examiné et analysé toutes les données de sécurité non aveugles de l'essai, ainsi que les données d'autres ECR en cours étudiant l'utilisation de l'hydroxychloroquine chez les patients COVID-19, et a recommandé de poursuivre l'étude. « Ils n'avaient aucun problème de sécurité sanitaire », a-t-elle dit.

L'OMS, quant à elle, après avoir annoncé la semaine dernière qu'elle suspendait le recrutement dans le bras hydroxychloroquine de son essai SOLIDARITY, a déclaré le 3 juin que son comité de surveillance de la sécurité des données n'avait pas trouvé de signal de sécurité sanitaire et que l'étude reprendrait.

Barnabas a dit que les données des ECR sont « absolument essentielles » pour déterminer si l'hydroxychloroquine peut aider à prévenir ou à traiter le COVID-19.

« Nous avons absolument besoin de ces essais pour avancer », a-t-elle déclaré. « Et nous n'avons pas besoin d'un seul essai, nous avons besoin de plusieurs essais, dans différentes populations, posant la question de manière légèrement différente, afin que nous puissions comprendre s'il y a un rôle ici pour l'hydroxychloroquine. »

Complément. Polémique franco-française, on apprend que le ministre de la santé a écrit à The Lancet au sujet de l'étude controversée.

Dans un tweet, un membre du Haut Conseil de la Santé Publique indique,

Au HCSP nous avons la conviction que les données & résultats sont dans le meilleur des cas, fausses, voire truquées. De ce fait, le décret sur l'interdiction de prescription de l'hydroxyChloroquine sera révoqué.