Une
équipe de chercheurs de Princeton dirigée par le professeur Zemer
Gitai a trouvé un antibiotique qui peut simultanément percer les
parois bactériennes et détruire le folate dans leurs cellules -
éliminant même les bactéries monstrueuses avec l'efficacité d'une
flèche empoisonnée - tout en se révélant immunisé contre la
résistance aux antibiotiques.
Le
poison est mortel à lui tout seul - tout comme celui des flèches -
mais leur combinaison est supérieure à la somme de leurs parties.
Une arme qui attaque simultanément de l'intérieur et de l'extérieur
peut abattre même les adversaires les plus puissants, depuis E.
coli au SARM (Staphylococcus aureus résistant à la
méthicilline).
Une
équipe de chercheurs de Princeton a rapporté dans la revue Cell
qu'ils avaient trouvé un composé, SCH-79797, qui peut simultanément
percer la paroi bactérienne et détruire le folate dans leurs
cellules - tout en étant immunisé contre la résistance aux
antibiotiques.
Les
infections bactériennes se présentent sous deux formes - à Gram
positif et à Gram négatif - du nom du scientifique qui a découvert
comment les distinguer. La principale différence est que les
bactéries à Gram négatif sont blindées avec une couche externe
qui élimine la plupart des antibiotiques. En fait, aucune nouvelle
classe de médicaments anti-Gram négatif n'a été commercialisée
depuis près de 30 ans.
«Il
s'agit du premier antibiotique capable de cibler les Gram-positifs et
les Gram-négatifs sans résistance», a déclaré Zemer Gitai,
professeur de biologie à Princeton et auteur principal de l'article.
«Depuis 'Pourquoi c'est utile', ça c'est le nœud. Mais ce qui
nous passionne le plus en tant que scientifiques, c'est quelque chose
que nous avons découvert sur le fonctionnement de cet antibiotique -
attaquer via deux mécanismes différents au sein d'une molécule -
que nous espérons généralisable, conduisant à de meilleurs
antibiotiques - et à de nouveaux types d'antibiotiques - dans
l'avenir.»
La
plus grande faiblesse des antibiotiques est que les bactéries
évoluent rapidement pour leur résister, mais l'équipe de Princeton
a constaté que même avec un effort extraordinaire, elles n'étaient
pas en mesure de générer une résistance à ce composé. « C'est
vraiment prometteur, c'est pourquoi nous appelons les dérivés du
composé 'Irresistin'» , a dit Gitai.
C'est
le Saint Graal de la recherche sur les antibiotiques: un antibiotique
efficace contre les maladies et immunisé contre la résistance tout
en étant sûr pour l'homme (contrairement à la friction avec de
l'alcool ou à l'eau de Javel, qui sont irrésistiblement mortels
pour les cellules humaines et les cellules bactériennes).
Pour
un chercheur sur les antibiotiques, cela revient à découvrir la
formule pour convertir le plomb en or, ou à monter sur une licorne -
quelque chose que tout le monde veut, mais personne ne croit vraiment
que ça existe, a dit James Martin, étudiant en PhD, qui a passé la
majeure partie de son temps à travailler sur ce composé. «Mon
premier défi a été de convaincre le laboratoire que c'était
vrai», a-t-il dit.
Mais
l'irrésistibilité est une épée à double tranchant. La recherche
typique sur les antibiotiques consiste à trouver une molécule qui
peut tuer les bactéries, à multiplier les générations jusqu'à ce
que les bactéries développent une résistance, à regarder comment
fonctionne exactement cette résistance et à l'utiliser pour
inverser la façon dont la molécule fonctionne en premier lieu.
Mais
comme le SCH-79797 est irrésistible, les chercheurs n'avaient rien à
faire de la rétro-ingénierie.
«Ce
fut un véritable exploit technique», a dit Gitai. «Aucune
résistance n'est un avantage du côté de l'utilisation, mais un
défi du côté scientifique.»
L'équipe
de recherche a eu deux énormes défis techniques: essayer de prouver
le négatif - que rien ne peut résister au SCH-79797 - puis
déterminer comment fonctionne le composé.
Pour
prouver sa résistance à la résistance, Martin a essayé
d'innombrables tests et méthodes différents, dont aucun n'a révélé
une particule de résistance au composé SCH. Enfin, il a essayé la
force brutale: pendant 25 jours, il l'a «passé en série»,
ce qui signifie qu'il a exposé les bactéries au médicament encore
et encore et encore. Étant donné que les bactéries prennent
environ 20 minutes par génération, les germes avaient des millions
de chances de développer une résistance - mais ce n’était pas le
cas. Pour vérifier leurs méthodes, l'équipe a également passé en
série d'autres antibiotiques (novobiocine, triméthoprime, nisine et
gentamicine) qui ont rapidement développé une résistance.
Prouver
quelque chose de négatif est techniquement impossible, donc les
chercheurs utilisent des expressions comme «fréquence de
résistance indétectablement faible» et «aucune résistance
détectable», mais le résultat est que le SCH-79797 est
irrésistible - d'où le nom qu'ils ont donné à ses composés
dérivés, Irresistin.
«La
gonorrhée pose un énorme problème en ce qui concerne la résistance
à plusieurs antibiotiques», a dit Gitai. «Nous n'avons plus
de médicaments contre la gonorrhée. Avec les infections les plus
courantes, les médicaments génériques à l'ancienne fonctionnent
toujours. Quand j'ai eu une angine streptococcique il y a deux ans,
on m'a donné de la pénicilline-G – la pénicilline découverte en
1928 ! Mais pour N. gonorrhoeae, les souches standard qui circulent
sur les campus universitaires sont très résistantes aux
antibiotiques. Ce qui était autrefois la dernière ligne de défense,
l'antibiotique de dernière intention à utiliser en cas d'urgence
pour Neisseria, est désormais la règle dans les soins en première
intention, et quand il n'y a vraiment plus de solution de secours.
C’est pourquoi celui-ci est particulièrement important et
passionnant car nous pouvons guérir.»
Les
chercheurs ont même obtenu un échantillon de la souche la plus
résistante de N. gonorrhoeae dans les coffres de
l'Organisation mondiale de la santé - une souche qui résiste à
tous les antibiotiques connus - et «Joe a montré que notre
produit a toujours tué cette souche», a dit Gitai, se référant
à Joseph Sheehan, un co-premier auteur de l'article et manager du
laboratoire de Gitai. «Nous sommes très excités à ce sujet.»
La
flèche empoisonnée
Sans
résistance à l'ingénierie inverse, les chercheurs ont passé des
années à essayer de déterminer comment la molécule tue les
bactéries, en utilisant un large éventail d'approches, des
techniques classiques qui ont été utilisées depuis la découverte
de la pénicilline jusqu'aux technologies de pointe.
Martin
l'a appelé l'approche «tout sauf l'évier de la cuisine»,
et il a finalement révélé que le SCH-79797 utilise deux mécanismes
distincts dans une molécule, comme une flèche recouverte de poison.
«La
flèche doit être bien aiguisée pour introduire le poison, mais le
poison doit aussi tuer par lui-même», a dit Benjamin Bratton,
chercheur associé en biologie moléculaire et professeur au Lewis
Sigler Institute for Integrative Genomics, qui est l'autre co-premier
auteur.
La
flèche cible la membrane externe - traversant même l'armure épaisse
des bactéries à Gram négatif - tandis que le poison déchiquette
le folate, un élément constitutif fondamental de l'ARN et de l'ADN.
Les chercheurs ont été surpris de découvrir que les deux
mécanismes fonctionnent en synergie, se combinant en plus d'une
somme de leurs parties.
«Si
vous prenez simplement ces deux moitiés - il existe des médicaments
disponibles dans le commerce qui peuvent attaquer l'une de ces deux
voies - et si vous les mettez dans le même pot, cela ne tue pas
aussi efficacement que notre molécule, qui les a réunis le même
corps», a dit Bratton.
Il
y avait un problème: le SCH-79797 d'origine a tué des cellules
humaines et des cellules bactériennes à des niveaux à peu près
similaires, ce qui signifie qu'en tant que médicament, il courait le
risque de tuer le patient avant de tuer l'infection. Le dérivé
Irresistin-16 a corrigé cela. Il est près de 1 000 fois plus
puissant contre les bactéries que les cellules humaines, ce qui en
fait un antibiotique prometteur. En guise de confirmation finale, les
chercheurs ont démontré qu'ils pouvaient utiliser Irresistin-16
pour soigner des souris infectées par N. gonorrhoeae.
Un
nouvel espoir
Ce
paradigme de la flèche empoisonnée pourrait révolutionner le
développement d'antibiotiques, a déclaré KC Huang, professeur de
bio-ingénierie et de microbiologie et d'immunologie à l'Université
de Stanford qui n'était pas impliqué dans cette recherche.
« Ce
qui ne peut pas être surestimé, c'est que la recherche sur les
antibiotiques est au point mort depuis plusieurs décennies», a
déclaré Huang. «Il est rare de trouver un domaine scientifique
qui est si bien étudié et pourtant qui a besoin d'une secousse
d'énergie nouvelle.»
La
flèche empoisonnée, la synergie entre deux mécanismes d'attaque
des bactéries, «peut fournir exactement cela», a dit Huang,
qui a été chercheur en postdoc à Princeton de 2004 à 2008. «Ce
composé est déjà si utile en soi, mais aussi, les gens peuvent
commencer à concevoir de nouveaux composés qui s'en inspirent.
C’est ce qui a rendu ce travail si passionnant.»
En
particulier, chacun des deux mécanismes - la flèche et le poison -
cible des processus qui sont présents à la fois dans les bactéries
et dans les cellules de mammifères. Le folate est vital pour les
mammifères (c'est pourquoi on dit aux femmes enceintes de prendre de
l'acide folique), et bien sûr, les bactéries et les cellules de
mammifères ont des membranes. «Cela nous donne beaucoup
d'espoir, car il y a toute une classe de cibles que les gens ont
largement négligées parce qu'ils pensaient: 'Oh, je ne peux pas
cibler cela, car alors je tuerais aussi l'humain'», a dit Gitai.
«Une
étude comme celle-ci dit que nous pouvons revenir en arrière et
revoir ce que nous pensions être les limites de notre développement
de nouveaux antibiotiques», a déclaré Huang. «D'un point
de vue sociétal, c'est fantastique d'avoir un nouvel espoir pour
l'avenir.»
