Les bactéries et les virus infectent nos cellules par le biais de sucres: les chercheurs veulent maintenant savoir comment ils le font !

«Les bactéries et les virus infectent nos cellules par le biais de sucres: les chercheurs veulent maintenant savoir comment ils le font», source Faculty of Health and Medical Sciences de l'Université de Copenhague.

La plupart des bactéries et des virus infectieux se lient aux sucres à la surface de nos cellules. Des chercheurs de l'Université de Copenhague ont créé une bibliothèque de dizaines de milliers de cellules naturelles contenant tous les sucres retrouvés à la surface de nos cellules. La bibliothèque peut nous aider à comprendre le rôle joué par les sucres et leurs récepteurs dans le système immunitaire et le cerveau, expliquent les chercheurs à l'origine de l'étude.

Le sucre n'est pas seulement quelque chose que nous mangeons. Au contraire. Le sucre est l'une des molécules les plus naturelles et toutes les cellules du corps sont recouvertes d'une épaisse couche de sucre qui protège les cellules des attaques de bactéries et de virus. En fait, près de 80% de tous les virus et bactéries se lient aux sucres à l'extérieur de nos cellules.

Le sucre est un élément si important que les scientifiques l'appellent le troisième élément constitutif de la vie, après l'ADN et les protéines. Et l'automne dernier, un groupe de chercheurs a découvert que la protéine pointe du coronavirus a besoin d'un sucre particulier pour se lier efficacement à nos cellules.

Maintenant, le même groupe de chercheurs a terminé une nouvelle étude qui approfondit les récepteurs cellulaires auxquels les sucres et donc les bactéries et les virus se lient.

«Nous avons établi comment les sucres se lient et activent les récepteurs dits Siglec (Les siglecs sont des protéines de surface cellulaire qui se lient à l'acide sialique -aa) qui régulent l’immunité. Ces récepteurs jouent un rôle majeur, car ils indiquent au système immunitaire de diminuer ou d'augmenter ses activités. Il s’agit d’un mécanisme important lié aux maladies auto-immunes», a dit le premier auteur de l’étude, le postdoc Christian Büll du Copenhagen Center for Glycomics (CCG) de l’Université de Copenhague.

La langage unique du sucre

Lorsque le système immunitaire reçoit de mauvais signaux, cela peut entraîner des maladies auto-immunes, c'est-à-dire lorsque le système immunitaire s'attaque à lui-même. Les récepteurs siglecs reçoivent des signaux via le sucre, l'acide sialique, un glucide qui termine généralement les chaînes de sucre à la surface de nos cellules. Lorsque les récepteurs siglecs rencontrent les bonnes chaînes de sucre, le système immunitaire est invité à se ralentir ou à s'activer.

«Dans le cadre de la nouvelle étude, nous avons créé une bibliothèque de cellules qui peut être utilisée pour étudier comment divers sucres se lient et interagissent avec les récepteurs. Nous avons fait cela en créant des dizaines de milliers de cellules contenant chacune un peu du langage du sucre unique, ce qui nous permet de les distinguer les unes des autres et d'étudier leur effet et leur processus individuels. Ces connaissances peuvent nous aider à développer de meilleures options de traitement à l’avenir», a dit le professeur Yoshiki Narimatsu du CCG, qui a également contribué à l’étude.

«La surface des cellules de la bibliothèque est la même que celle retrouvée sur les cellules dans leur environnement naturel. Cela signifie que nous pouvons étudier les sucres dans un environnement avec l'apparition naturelle de par exemple, des protéines et d'autres sucres, et nous pouvons ainsi étudier les cellules sous la forme dans laquelle les virus et les bactéries les trouvent», explique Yoshiki Narimatsu.

Découverte importante pour la maladie d'Alzheimer

En travaillant sur la nouvelle étude, les chercheurs ont identifié les sucres qui se lient au récepteur spécifique qui joue un rôle principal dans le développement de la maladie d'Alzheimer.

«Notre principale découverte concerne le récepteur siglec-3. Les mutations du récepteur siglec-3 sont déjà connues pour jouer un rôle en relation avec la maladie d'Alzheimer, mais nous ne savions pas à quoi le récepteur se lie spécifiquement. Notre méthode a désormais identifié un sucre naturel potentiel qui se lie spécifiquement au récepteur siglec-3. Ces connaissances représentent un pas en avant important dans la compréhension des défauts génétiques qui poussent une personne à développer la maladie», a dit Christian Büll.

SARS-CoV-2 : L’infection induit des anticorps capables de tuer les cellules infectées quelle que soit la sévérité de la maladie

 «SARS-CoV-2 : L’infection induit des anticorps capables de tuer les cellules infectées quelle que soit la sévérité de la maladie», source Institut Pasteur.

En s’appuyant sur des études épidémiologiques de terrain et sur la cohorte hospitalière FrenchCOVID coordonnée par l’Inserm, des équipes de l’Institut Pasteur, du CNRS et du Vaccine Research Institute (VRI, Inserm/université Paris Est Créteil) ont étudié les anticorps induits chez des individus infectés par le SARS-CoV-2 de manière asymptomatique ou symptomatique. Les chercheurs et chercheuses ont montré que l’infection induit des anticorps polyfonctionnels, c’est à dire possédant une activité neutralisante mais aussi capables d’activer d’autres mécanismes de défense tels que les cellules tueuses NK (Natural Killer) ou les molécules du complément. Les niveaux d’anticorps sont légèrement plus faibles chez les personnes asymptomatiques en comparaison à celles symptomatiques, mais des anticorps polyfonctionnels sont retrouvés chez tous les individus. Ces résultats montrent que l’infection induit des anticorps capables de tuer les cellules infectées quelle que soit la sévérité de la maladie. L’étude fait l’objet d’une publication dans la revue Cell Reports Medicine, le 21 avril 2021.

Près de la moitié des personnes infectées par le SARS-CoV-2 ne développe pas de symptôme. Cependant, la réponse immunitaire induite par les formes asymptomatiques de la Covid-19 est encore mal caractérisée. L’étendue des fonctions antivirales des anticorps anti-SARS-CoV-2 est également mal comprise. En effet, les anticorps sont capables de neutraliser le virus, mais aussi d’activer des fonctions dites « non neutralisantes ». Parmi elles, la cytotoxicité dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular cytotoxicity ; ADCC) et l’activation du complément sont des constituants majeurs de la réponse immunitaire et de l’efficacité de certains vaccins. L’ADCC est un phénomène en deux étapes, durant lequel les cellules infectées sont d’abord reconnues par les anticorps, puis détruites par les cellules NK. Le complément est un ensemble de protéines plasmatiques qui permet également l’élimination des cellules ciblées par les anticorps. La capacité des anticorps à activer ces fonctions non neutralisantes est encore très peu décrite dans le contexte de l’infection par le SARS-CoV-2.

Dans un premier temps, les équipes de l’Institut Pasteur, du CNRS et du VRI (Inserm/université Paris Est Créteil) ont mis au point de nouveaux tests permettant de mesurer les différentes fonctions des anticorps. Elles ont développé des tests pour étudier la mort cellulaire induite par les cellules NK ou par le complément en présence d’anticorps. En étudiant les cultures en temps réel grâce à la vidéo-microscopie, les chercheurs et chercheuses ont montré que les cellules NK, en présence des anticorps, peuvent tuer les cellules infectées, démontrant une nouvelle activité antivirale des anticorps.

Les scientifiques ont ensuite étudié des sérums de patients atteints de formes symptomatiques ou asymptomatiques de la Covid-19. En plus de leurs nouveaux tests, ils ont analysé les anticorps avec différentes méthodes préalablement développées à l’Institut Pasteur, telles que le test S-Flow pour rechercher la présence d’anticorps dirigés contre la Spike du SARS-CoV-2 et le test S-Fuse qui mesure la capacité de neutralisation de ces anticorps.

«Cette étude a permis de montrer que les individus infectés par le SARS-CoV-2 possèdent des anticorps capables d’attaquer le virus de différentes manières, en l’empêchant d’entrer dans les cellules (neutralisation) ou en tuant les cellules infectées grâce à l’activation des cellules NK (via la fonction ADCC). On parle donc d’anticorps polyfonctionnels», explique Timothée Bruel, co-auteur principal de l’étude et chercheur au sein de l’unité Virus et immunité à l’Institut Pasteur et au VRI. En comparant différents groupes de patients, les scientifiques ont ensuite montré que les personnes asymptomatiques possèdent également des anticorps polyfonctionnels et que leur réponse est légèrement plus faible que celle des patients atteints de formes modérées de la Covid-19.

«Cette étude révèle de nouveaux modes d’action des anticorps et suggère que la protection induite par une infection asymptomatique est très proche de celle observée après une infection symptomatique», conclut Olivier Schwartz, co-auteur principal de l’étude et responsable de l’unité Virus et immunité à l’Institut Pasteur et au VRI (Inserm/université Paris Est Créteil).

Comment les bactéries pathogènes résistent aux pièges de l'infection

Des cellules de Streptococcus pneumoniae exprimant une fluorescence MurM et MurN. Crédit Sergia Filipe.

«Comment les bactéries pathogènes résistent aux pièges de l'infection», source EurekAlert! via Carnegie Mellon University (CMU).

Les maladies infectieuses sont une des principales causes de mortalité dans le monde. Au cours d'une infection, les bactéries subissent de nombreux stress différents, certains de l'hôte lui-même, certains de microbes co-colonisateurs et d'autres de thérapies utilisées pour traiter l'infection. Dans cette course aux armements pour déjouer leur concurrence, les bactéries ont développé des mécanismes pour rester en vie face à l'adversité. Un de ces mécanismes est la voie de réponse stringente*. Comprendre comment l'activation de la voie de la réponse stringente est contrôlée peut fournir des indices pour traiter l'infection.

Dans une nouvelle étude publiée en ligne dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences, l'ancienne étudiante diplômée de l'Université Carnegie Mellon Surya D.Aggarwal et sa professeure en sciences biologiques, Luisa Hiller, ont observé que la suppression d'un gène impliqué dans la surface le remodelage a provoqué un défaut de croissance dépendant du stress chez un agent pathogène humain qui ne pouvait pas être facilement expliqué. Le décryptage du mécanisme biologique sous-jacent à ce défaut a conduit à une collaboration internationale entre Carnegie Mellon, l'Universidade NOVA de Lisbonne (Portugal) et l'Université de Warwick (Royaume-Uni). Cet effort conjoint a combiné l'expertise de l'équipe de Carnegie Mellon en pathogenèse avec celle du professeur Sergio Filipe de l'Universidade NOVA de Lisbonne et le travail du professeur Adrian Lloyd de l'Université de Warwick dans la composition et la biosynthèse des parois cellulaires bactériennes et des processus biochimiques associés.

«Cela a été l'un des projets les plus amusants et passionnants de ma carrière», a dit Hiller.

Le projet conjoint a établi que les ARN de transfert (ARNt) sont un élément crucial dans le contrôle de l'activation de la voie de réponse rigoureuse. Les ARNt jouent un rôle essentiel dans la traduction: ils aident à décoder l'information génétique en acides aminés, les éléments constitutifs des protéines.

Cependant, parfois, ils peuvent faire une erreur, où le support d'ARNt et le bloc de construction des acides aminés ne correspondent pas, rendant la combinaison toxique. Dans des conditions stressantes, les ARNt font plus d'erreurs et l'accumulation de ces erreurs est un déclencheur de la réponse stricte. Ce processus biologique s'apparente au dysfonctionnement d'une machine dans une chaîne de montage qui se traduit par des défauts dans le produit final fabriqué.

De nombreuses bactéries présentent une paroi cellulaire épaisse à leur surface. Les acides aminés sont un élément clé de cette structure, et cette recherche a révélé qu'une protéine impliquée dans l'ajout d'acides aminés à cette paroi cellulaire, l'enzyme MurM, affiche une forte préférence pour l'ARNt chargé de blocs de construction incompatibles. En détournant ces blocs toxiques vers la synthèse de la paroi cellulaire et loin de la traduction, MurM sert de responsable du contrôle qualité qui garantit que la ligne de flux reste sans erreur et que le processus de fabrication peut se poursuivre sans relâche.

En l'absence de MurM, les cellules sous stress activent la réponse stringente plus facilement que la souche parentale. Ces résultats suggèrent que MurM sert de gardien de cette voie de réponse au stress.

«Il est très gratifiant de voir que des observations soudainement intrigantes sont expliquées par un modèle simple et clair», a déclaré Filipe. «La proposition selon laquelle la paroi cellulaire peut être utilisée pour détourner l'accumulation de composés toxiques est assez excitante. Je me demande quelles autres surprises viendront de l'étude de la surface des cellules bactériennes.»

«Pour explorer cela plus avant, nous avons établi des parallèles entre les bactéries que nous étudions et d'autres espèces qui n'encodent pas MurM», a déclaré Aggarwal, qui est maintenant postdoctau NYU Langone Medical Center. Dans la plupart des domaines de la vie, y compris les cellules humaines, les conséquences pathologiques de ces ARNt toxiques sont atténuées par AlaXp, une enzyme qui corrige également le défaut en découplant l'ARNt du bloc de construction mal couplé.

Cependant, Streptococcus pneumoniae, la bactérie de cette étude, ainsi que plusieurs autres bactéries à parois cellulaires épaisses, ne codent pas pour AlaXp. Aggarwal ajoute: «Nous voulions tester si l'introduction artificielle d'un contrôleur supplémentaire sous la forme d'AlaXp dans la machinerie cellulaire pneumococcique permettait à la ligne de flux de rester fonctionnelle même en l'absence de MurM. Cette ligne d'enquête nous a mis sur la voie de tester si les défauts de croissance dépendant du stress que nous avions observés étaient attribuables au rôle de la protéine dans la prévention de l'accumulation d'ARNt toxiques.»

La validation était un effort conjoint. La recherche à la CMU a utilisé des outils génétiques pour découpler le rôle de MurM dans l'architecture de la paroi cellulaire de son rôle dans la correction des paires de blocs de construction porteurs toxiques. Les travaux de Warwick ont utilisé des outils biochimiques pour révéler les processus sous-jacents qui rendent MurM optimal pour corriger les molécules toxiques, tandis que des études à Lisbonne ont capturé l'impact de l'activité de correction de l'enzyme MurM sur l'architecture de la paroi cellulaire. Pour citer Lloyd: «Ce consortium international a été en mesure de concentrer des domaines d'expertise disparates mais connectés pour déterminer comment des domaines précédemment considérés comme disparates de la biochimie microbienne collaborent pour permettre à un pathogène crucial de naviguer dans les stress qu'il subit pendant l'infection. Ces travaux apportent un changement radical dans notre compréhension de la résilience des bactéries lorsqu'elles provoquent des infections.»

L'étude suggère que MurM est une solution évolutive alternative au défi de ces ARNt toxiques. Ces découvertes impliquent la synthèse de la paroi cellulaire dans la survie des bactéries lorsqu'elles rencontrent des conditions imprévisibles et hostiles chez l'hôte. L'association entre la synthèse de la paroi cellulaire et la fidélité traductionnelle est susceptible d'être active dans de nombreux autres pathogènes, impliquant ces découvertes dans la biologie de nombreux autres pathogènes.

Ce travail collaboratif établit le cadre des travaux futurs explorant la connexion moléculaire entre deux processus cellulaires fondamentaux, la traduction et la synthèse de la paroi cellulaire, et les réponses au stress. De plus, la position centrale de la réponse rigoureuse dans la survie aux stress et aux antibiotiques, suggère que ces résultats éclaireront également les voies associées à la résistance bactérienne aux médicaments, un défi majeur pour ce siècle.

*La réponse stringente, également appelée contrôle stringent, est une réponse au stress des bactéries.

Les bactéries s'adaptent aux conditions changeantes de l'appareil digestif

Afin d'augmenter les chances de survie au contact des cellules hôtes eucaryotes, les bactéries symbiotiques et pathogènes ont développé des méthodes pour influencer le comportement des cellules hôtes. L'injectisome du système de sécrétion de type III (T3SS) est une machinerie moléculaire utilisée par divers genres bactériens pathogènes, notamment Salmonella, Shigella, Escherichia pathogène, Pseudomonas et Yersinia pour délivrer des toxines moléculaires, protéines effectrices, directement dans les cellules hôtes eucaryotes. Des chercheurs du laboratoire d'Andreas Diepold du MPI pour la microbiologie terrestre ont maintenant découvert qu'une dynamique élevée de cet appareil permet aux bactéries de s'adapter rapidement aux conditions changeantes du tube digestif. © Max Planck Institute for Terrestrial Microbiology.

«Les bactéries s'adaptent aux conditions changeantes de l'appareil digestif», source Max Planck Institute for Terrestrial Microbiology.

Une étude montre comment les bactéries pathogènes peuvent s'adapter à diverses conditions du tube digestif. Source Nature Communications.

Basique, acide, basique encore, pour les bactéries pathogènes telles que Salmonella, le tube digestif humain est un changement radical.

Alors, comment les bactéries parviennent-elles à réagir à ces changements?

Une équipe de chercheurs de l'Institut Max Planck (MPI) pour la microbiologie terrestre à Marburg dirigée par Andreas Diepold a désormais fourni une explication possible: les bactéries pathogènes peuvent changer des composants de leur appareil d'injection à la volée, comme changer des pneus d'une voiture en mouvement, pour permettre une réponse rapide.

Certains des pathogènes humains les plus connus - de la bactérie de la peste Yersinia pestis au pathogène de la diarrhée Salmonella - utilisent une minuscule aiguille hypodermique pour injecter des protéines pathogènes dans les cellules de leur hôte, les manipulant ainsi. Cette aiguille fait partie du système de sécrétion dit de type III (T3SS), sans lequel la plupart de ces agents pathogènes ne peuvent pas se répliquer dans l'organisme.

Ce n'est que récemment qu'il a été découvert que de grandes parties du T3SS ne sont pas fermement ancrées à la partie principale du système, mais sont constamment échangées pendant le fonctionnement. Cependant, la signification de ce phénomène n'est pas claire. Des chercheurs du laboratoire d'Andreas Diepold de l'Institut Max Planck de microbiologie terrestre ont maintenant découvert que ce comportement dynamique permet aux bactéries d'adapter rapidement la structure et la fonction de l'appareil d'injection aux conditions extérieures.

La digestion humaine commence par un environnement neutre à légèrement alcalin dans la bouche et l'œsophage, que l'ajout d'acides gastriques change soudainement en fortement acide dans l'estomac - un environnement dans lequel de nombreux pathogènes ne survivent pas. La cible réelle de Yersinia enterocolitica, la bactérie pathogène étudiée dans l'étude, est l'intestin. Ici, les conditions de pH neutre sont rétablies.

Mais comment les bactéries parviennent-elles à s'adapter si rapidement aux conditions changeantes et comment cela est-il contrôlé? Le doctorant Stephan Wimmi, premier auteur de l'étude, a pu démontrer qu'une protéine dans la membrane de la bactérie agit comme un capteur de la valeur du pH. Dans une collaboration avec le laboratoire d'Ulrike Endesfelder à l'Institut Max Planck, il a découvert que cette protéine devient plus mobile à un pH bas (= acide) et transmet ainsi le signal aux composants du T3SS à l'intérieur de la bactérie.

La flexibilité empêche les ratés

Dans un environnement acide comme l'estomac, les composants mobiles ne se lient pas au reste de l'appareil (y compris l'aiguille elle-même), de sorte que le système d'injection reste inactif. Dès que les bactéries pénètrent dans un environnement au pH neutre, comme on le trouve dans l'intestin, les protéines dynamiques se réassemblent, de sorte que le T3SS puisse rapidement devenir actif sur ces sites, au désarroi éventuel de la personne infectée.

Les chercheurs pensent que l'effet nouvellement découvert pourrait permettre aux bactéries d'empêcher un «raté» consommateur d'énergie du système de sécrétion dans le mauvais environnement, ce qui pourrait même activer la réponse immunitaire de l'hôte. D'autre part, la mobilité et la dynamique de la structure permettent au système d'être rapidement remonté et activé dans des conditions appropriées.

La mobilité et l'échange de protéines sont de plus en plus découverts dans les complexes et les nanomachines dans tous les domaines de la vie ; cependant, l'utilité de ces dynamiques n'est généralement pas comprise. Les nouveaux résultats de Marburg montrent comment l'échange de protéines permet de répondre de manière flexible aux circonstances extérieures - un immense avantage, pas seulement pour les bactéries.

Une analyse par intelligence artificielle de la façon dont l'attaque des bactéries pourrait aider à prédire les résultats de l'infection

«Une analyse par intelligence artificielle de la façon dont l'attaque des bactéries pourrait aider à prédire les résultats de l'infection», source Imperial College London.

Des informations sur la façon dont les protéines bactériennes fonctionnent en tant que réseau pour prendre le contrôle de nos cellules pourraient aider à prédire les résultats de l'infection et à développer de nouveaux traitements.

Tout comme un pirate informatique prend le contrôle du logiciel d'une entreprise pour provoquer le chaos, des bactéries pathogènes, telles que E. coli et Salmonella, utilisent des seringues moléculaires miniatures pour injecter leurs propres agents induisant le chaos (appelés effecteurs) dans les cellules qui gardent notre intestin en bonne santé.

Ces effecteurs prennent le contrôle de nos cellules, écrasant leurs défenses et bloquant les principales réponses immunitaires, permettant à l'infection de s'installer.

Auparavant, des études ont étudié des effecteurs uniques. Désormais, une équipe dirigée par des scientifiques de l'Imperial College de Londres et de l'Institute of Cancer Research de Londres, et comprenant des chercheurs du Royaume-Uni, d'Espagne et d'Israël, a étudié des ensembles entiers d'effecteurs dans différentes combinaisons.

L'étude, publiée dans Science, a examiné les données d'expériences sur des souris infectées par la version murine de E. coli, appelée Citrobacter rodentium, qui injecte 31 effecteurs.

Les résultats montrent comment les effecteurs fonctionnent ensemble en tant que réseau, leur permettant de coloniser leurs hôtes même si certains effecteurs sont supprimés. L’enquête a également révélé comment le système immunitaire de l’hôte peut contourner les obstacles créés par les effecteurs, déclenchant des réponses immunitaires complémentaires.

Force et flexibilité inhérentes

Les chercheurs suggèrent que savoir comment la composition des réseaux effecteurs influence la capacité des infections à s'installer pourrait aider à concevoir des interventions qui perturbent leurs effets.

Le professeur Gad Frankel, responsable de l'étude, du Département des sciences de la vie de l'Impériale, a dit: «Les données représentent une percée dans notre compréhension des mécanismes des infections bactériennes et des réponses de l'hôte. Nos résultats montrent que les effecteurs injectés ne fonctionnent pas individuellement, mais en tant que pack.»

«Nous avons constaté qu'il existe une force et une flexibilité inhérentes au réseau, ce qui garantit que si un ou plusieurs composants ne fonctionnent pas, l'infection peut continuer. Surtout, ces travaux ont également révélé que nos cellules ont un pare-feu intégré, ce qui signifie que nous pouvons faire face aux réseaux corrompus du pirate informatique et mettre en place des réponses immunitaires efficaces qui peuvent éliminer l'infection.»

Le professeur Jyoti Choudhary, co-directeur de l'étude, du Functional Proteomics Lab de l'Institute of Cancer Research de Londres, a dit: «Notre étude montre que nous pouvons prédire comment une cellule réagira lorsqu'elle sera attaquée par différentes combinaisons de protéines effectrices bactériennes. La recherche nous aidera à mieux comprendre comment les cellules, le système immunitaire et les bactéries interagissent, et nous pouvons appliquer ces connaissances à des maladies comme le cancer et les maladies inflammatoires de l'intestin où les bactéries dans l'intestin jouent un rôle important.»

«Nous espérons, grâce à une étude plus approfondie, tirer parti de ces connaissances et déterminer exactement comment ces protéines effectrices fonctionnent et comment elles fonctionnent ensemble pour perturber les cellules hôtes. À l'avenir, cette meilleure compréhension pourrait conduire au développement de nouveaux traitements.»

Prédire l'issue de l'infection

Au cours de leurs expériences, l'équipe a pu éliminer différents effecteurs lors de l'infection de souris avec le pathogène, en suivant le succès de chaque infection. Cela a montré que le réseau effecteur produit par le pathogène pouvait être réduit jusqu'à 60 pour cent tout en produisant une infection réussie.

L'équipe a collecté des données sur plus de 100 combinaisons synthétiques différentes des 31 effecteurs, que le professeur Alfonso Rodríguez-Patón et Elena Núñez-Berrueco de l'Universidad Politécnica de Madrid ont utilisé pour construire un algorithme d'intelligence artificielle (IA).

Le modèle d'IA a pu prédire les résultats de l'infection par Citrobacter rodentium exprimant différents réseaux effecteurs, qui ont été testés avec des expériences sur des souris. Comme il est impossible de tester en laboratoire tous les réseaux possibles que 31 effecteurs peuvent former, l'utilisation d'un modèle d'IA est la seule approche pratique pour étudier des systèmes biologiques de cette complexité.

Le co-premier auteur, le Dr David Ruano-Gallego, du Département des sciences de la vie de l'Impérial College London, a dit «L'IA nous permet de nous concentrer sur la création des combinaisons d'effecteurs les plus pertinentes et d'apprendre d'elles comment les bactéries sont contrées par notre système immunitaire. Ces combinaisons ne seraient pas évidentes à partir de nos seuls résultats expérimentaux, ouvrant la possibilité d'utiliser l'IA pour prédire les résultats de l'infection.»

La co-première auteure, le Dr Julia Sánchez-Garrido, du Département des sciences de la vie de l'Imperial College London, a ajouté: «Nos résultats signifient également qu'à l'avenir, en utilisant l'IA et la biologie synthétique, nous devrions être en mesure de déterminer quelles fonctions cellulaires sont essentielles pendant l'infection, ce qui nous permet de trouver des moyens de lutter contre l'infection non pas en tuant le pathogène avec des antibiotiques, mais en modifiant et en améliorant nos réponses de défense naturelles à l'infection.»

Ce projet a été soutenu par le Wellcome Trust.

Infection de cellules humaines par Salmonella lors d'un vol spatial

Graphique par Shireen Dooling pour le Biodesign Institute de l'Arizona State University.
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«Une nouvelle étude met en évidence la première infection des cellules humaines lors d'un vol spatial», source communiqué de l'Université d'Arizona.

Les astronautes sont confrontés à de nombreux défis pour leur santé, en raison des conditions exceptionnelles des vols spatiaux. Parmi ceux-ci, il y a une variété de microbes infectieux qui peuvent attaquer leur système immunitaire affaibli.

Désormais, dans la première étude du genre, le professeur Cheryl Nickerson de l'Arizona State University (ASU), l'auteur principal Jennifer Barrila et leurs collègues décrivent l'infection de cellules humaines par le pathogène intestinal Salmonella Typhimurium pendant les vols spatiaux. Ils montrent comment l'environnement de microgravité des vols spatiaux modifie le profil moléculaire des cellules intestinales humaines et comment ces modèles d'expression sont encore modifiés en réponse à l'infection. Dans une autre première, les chercheurs ont également pu détecter des changements moléculaires dans le pathogène bactérien à l'intérieur des cellules hôtes infectées. L'infection de cellules épithéliales intestinales humaines par Salmonella typhimurium lors d'un vol spatial à bord de la mission STS-131 de la navette spatiale de la NASA.

Les résultats offrent de nouvelles perspectives sur le processus d'infection et peuvent conduire à de nouvelles méthodes de lutte contre les pathogènes invasifs pendant les vols spatiaux et dans des conditions moins exotiques ici sur terre.

Les résultats de leurs efforts apparaissent dans le numéro actuel de la revue Nature Publishing Group npj Microgravity.

Contrôle de la mission

Dans l'étude, des cellules épithéliales intestinales humaines ont été cultivées à bord de la mission de la navette spatiale STS-131, où un sous-ensemble des cultures était soit infecté par Salmonella, soit resté en tant que témoins non infectés.

La nouvelle étude a révélé des altérations globales de l'expression de l'ARN et des protéines dans les cellules humaines et de l'expression de l'ARN dans les cellules bactériennes par rapport aux témoins au sol et renforce les conclusions précédentes de l'équipe selon lesquelles les vols spatiaux peuvent augmenter le potentiel de maladies infectieuses.

Nickerson et Barrila, chercheurs du Biodesign Center for Fundamental and Applied Microbiomics, avec leurs collègues, ont utilisé les vols spatiaux comme un outil expérimental unique pour étudier comment les changements des forces physiques, comme ceux associés à l'environnement de microgravité, peuvent modifier les réponses à la fois de l'hôte et du pathogène pendant l'infection.

Dans une série antérieure d'études pionnières sur les vols spatiaux et les vols spatiaux au sol, l'équipe de Nickerson a démontré que l'environnement des vols spatiaux peut intensifier les propriétés pathogènes ou la virulence d'organismes pathogènes comme Salmonella d'une manière qui n'a pas été observée lorsque le même organisme était cultivé dans des conditions conventionnelles en laboratoire.

Les études ont fourni des indices sur les mécanismes sous-jacents de la virulence accrue et comment elle pourrait être apprivoisée ou déjouée. Cependant, ces études ont été effectuées lorsque seuls Salmonella étaient cultivés lors de vols spatiaux et les infections ont été effectuées lorsque les bactéries sont retournées sur Terre.

«Nous apprécions l'opportunité que la NASA a offerte à notre équipe d'étudier l'ensemble du processus d'infection dans les vols spatiaux, ce qui fournit de nouvelles informations sur la mécanobiologie des maladies infectieuses qui peuvent être utilisées pour protéger la santé des astronautes et réduire les risques de maladies infectieuses», a dit Nickerson à propos de la nouvelle étude. «Cela devient de plus en plus important à mesure que nous passons à des missions d'exploration humaine plus longues, plus éloignées de notre planète.»

Sonder un adversaire familier

Les souches de Salmonella connues pour infecter les humains continuent de ravager la société, comme elles le font depuis l'antiquité, provoquant environ 1,35 millions d'infections d'origine alimentaire, 26 500 hospitalisations et 420 décès aux États-Unis chaque année, selon le Centers for Disease Control. Le pathogène pénètre dans le corps humain par l'ingestion d'aliments et d'eau contaminés, où il se fixe et envahit les tissus intestinaux. Le processus d’infection est une danse dynamique entre l’hôte et le microbe, son rythme étant dicté par les signaux biologiques et physiques présents dans l’environnement du tissu.

Malgré des décennies de recherche intensive, les scientifiques ont encore beaucoup à apprendre sur les subtilités de l'infection par des pathogènes des cellules humaines. Les bactéries envahissantes comme Salmonella ont développé des contre-mesures sophistiquées aux défenses humaines, leur permettant de s'épanouir dans des conditions hostiles dans l'estomac et l'intestin humains pour échapper furtivement au système immunitaire, ce qui en fait des agents de maladie très efficaces.

La question est particulièrement préoccupante sur le plan médical pour les astronautes lors de missions de vol spatial. Leur système immunitaire et leur fonction gastro-intestinale sont altérés par les rigueurs des voyages dans l'espace, tandis que les effets de la faible gravité et d'autres variables de l'environnement des vols spatiaux peuvent intensifier les propriétés pathogènes des microbes faisant de l'auto-stop, comme Salmonella. Cette combinaison de facteurs présente des risques uniques pour les voyageurs de l'espace travaillant à des centaines de kilomètres au-dessus de la terre, loin des hôpitaux et des soins médicaux appropriés.

À mesure que la technologie progresse, on s'attend à ce que les voyages dans l'espace deviennent plus fréquents - pour l'exploration spatiale, la recherche en sciences de la vie et même comme loisir activité (pour ceux qui peuvent se le permettre). De plus, des missions prolongées avec des équipages humains se profilent à l'horizon pour la NASA et peut-être pour des sociétés de voyage spatial comme SpaceX, y compris des voyages sur la Lune et sur Mars. Un échec à tenir les infections bactériennes à distance pourrait avoir de graves conséquences.

Hide et Seq

Dans la présente étude, les cellules épithéliales intestinales humaines, la principale cible de Salmonella invasifs, ont été infectées par Salmonella lors d'un vol spatial. Les chercheurs ont tenu à examiner comment le contexte du vol spatial affectait la transcription de l'ADN humain et bactérien en ARN, ainsi que l'expression de la suite résultante de protéines humaines produites à partir du code ARN, produits d'un processus connu sous le nom de traduction.

L'étude a impliqué un examen approfondi des profils transcriptionnels de Salmonella pathogènes et des cellules humaines qui sont attaquées ainsi que des profils d'expression des protéines des cellules humaines pour évaluer les effets de l'environnement de vol spatial sur la dynamique hôte-pathogène.

Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé une méthode révolutionnaire connue sous le nom de dual RNA-Seq, qui appliquait une technologie de séquençage en profondeur pour permettre leur évaluation du comportement de l'hôte et du pathogène sous microgravité pendant le processus d'infection et a permis une comparaison avec les expériences précédentes de l'équipe menées à bord de la navette spatiale.

Les données sur les hôtes et les pathogènes récupérées à partir des expériences de vol spatial ont été comparées à celles obtenues lorsque les cellules étaient cultivées sur terre dans des conditions matérielles et de culture identiques (par exemple, milieu, température).

Terre et ciel

Des études antérieures de Nickerson et de ses collègues ont démontré que les cultures d'analogues de vols spatiaux au sol de Salmonella présentaient des changements globaux dans leur expression transcriptionnelle et protéomique (protéine), une virulence accrue et une résistance au stress améliorée - des résultats similaires à ceux produits lors de leurs expériences sur STS-115 et missions de la navette spatiale STS-123.

Cependant, ces études antérieures sur les vols spatiaux ont été effectuées lorsque seules Salmonella était cultivé lors de vols spatiaux et les infections ont été effectuées lorsque les bactéries ont été renvoyées sur Terre.

En revanche, la nouvelle étude explore pour la première fois, une co-culture de cellules humaines et de pathogènes pendant un vol spatial, offrant une fenêtre unique sur le processus d'infection. L'expérience, appelée STL-IMMUNE, faisait partie de la charge utile de perte de tissu spatial transportée à bord du STS-131, l'une des quatre dernières missions de la navette spatiale avant sa retraite.

Les cellules épithéliales intestinales humaines ont été lancées dans l'espace (ou maintenues dans un laboratoire du Kennedy Space Center pour les contrôles au sol) dans des systèmes de culture tissulaire en trois dimensions appelés bioréacteurs à fibres creuses. Les bioréacteurs à fibres creuses contenaient chacun des centaines de minuscules fibres poreuses en forme de paille recouvertes de collagène sur lesquelles les cellules intestinales se fixaient et se développaient. Ces bioréacteurs ont été maintenus dans le module de culture cellulaire, un système matériel automatisé qui pompait des milieux de culture cellulaire chauds et oxygénés à travers les minuscules fibres pour maintenir les cellules en bonne santé et en croissance jusqu'à ce qu'elles soient prêtes pour l'infection par Salmonella.

Une fois en orbite, les astronautes à bord du STS-131 ont activé le matériel. Onze jours plus tard, des cellules de Salmonella Typhimurium ont été automatiquement injectées dans un sous-ensemble de bioréacteurs à fibres creuses, où elles ont rencontré leur cible, une couche de cellules épithéliales humaines.

Les profils ARN-Seq et protéomique ont montré des différences significatives entre les cultures épithéliales intestinales non infectées dans l'espace et celles sur Terre. Ces changements impliquaient des protéines majeures importantes pour la structure cellulaire ainsi que des gènes importants pour le maintien de la barrière épithéliale intestinale, la différenciation cellulaire, la prolifération, la cicatrisation des plaies et le cancer. Sur la base de leurs profils, les cellules non infectées exposées aux vols spatiaux peuvent afficher une capacité de prolifération réduite par rapport aux cultures de contrôle au sol.

Infections loin de chez soi

Les cellules épithéliales intestinales humaines agissent comme des sentinelles essentielles de la fonction immunitaire innée. Les résultats de l'expérience ont montré que les vols spatiaux peuvent provoquer des changements globaux du transcriptome et du protéome des cellules épithéliales humaines, à la fois infectées et non infectées.

Pendant le vol spatial, 27 transcriptions d'ARN ont été modifiées de manière unique dans les cellules intestinales en réponse à une infection, établissant une fois de plus l'influence unique de l'environnement de vol spatial sur l'interaction hôte-pathogène. Les chercheurs ont également observé 35 transcriptions qui étaient généralement modifiées dans les cellules spatiales et terrestres, avec 28 gènes régulés dans la même direction. Ces résultats ont confirmé qu'au moins un sous-ensemble des biosignatures d'infection connues pour se produire sur Terre se produisent également pendant les vols spatiaux. Par rapport aux témoins non infectés, les cellules infectées dans les deux environnements présentaient une régulation génique associée à l'inflammation, un effet caractéristique de l'infection à Salmonella.

Les transcriptions bactériennes ont également été détectées simultanément dans les cellules hôtes infectées et ont indiqué une régulation positive des gènes associés à la pathogenèse, y compris une résistance aux antibiotiques et une réponse au stress.

Les résultats aident à ouvrir la voie à de meilleurs efforts pour protéger la santé des astronautes, peut-être grâce à l'utilisation de suppléments nutritionnels ou de microbes probiotiques. Les études en cours de ce type, à réaliser à bord de la Station spatiale internationale et d'autres habitats spatiaux, devraient éclairer davantage les nombreux mystères associés à l'infection pathogène et le large éventail de maladies humaines dont elles sont responsables.

«Avant de commencer cette étude, nous disposions de nombreuses données montrant que les vols spatiaux reprogrammaient complètement Salmonella à tous les niveaux pour devenir un meilleur pathogène», a dit Barrila. «Par ailleurs, nous savions que les vols spatiaux avaient également un impact sur plusieurs caractéristiques structurelles et fonctionnelles importantes des cellules humaines que Salmonella exploite normalement lors d'infections sur terre. Cependant, il n'y avait aucune donnée montrant ce qui se passerait lorsque les deux types de cellules se rencontraient dans l'environnement de microgravité pendant l'infection. Notre étude indique qu'il y a des changements assez importants dans le paysage moléculaire de l'épithélium intestinal en réponse aux vols spatiaux, et ce paysage mondial semble être encore modifié lors de l'infection par Salmonella.»

Ce travail a été réalisé en collaboration avec des scientifiques du NASA Johnson Space Center, du NASA Ames Research Center, de l'Agence japonaise d'exploration aérospatiale, de Tissue Genesis et du Ministère de la Défense.

Des phages peuvent anticiper l'emplacement des bactéries et les détruire avant qu'elles ne provoquent une infection

«Changer la donne des antibiotiques: Des phages peuvent anticiper l'emplacement des bactéries et les détruire avant qu'elles ne provoquent une infection», source Baylor College of Medicine.

Des chercheurs du Baylor College of Medicine et d'autres institutions ont identifié une nouvelle stratégie permettant d'éliminer les bactéries à un endroit précis avant qu'elles ne provoquent une infection. La stratégie utilise un phage, un virus qui infecte et détruit les bactéries, qui peut localiser spécifiquement au même endroit que les bactéries vivent dans le tractus gastro-intestinal. La proximité entre le phage et les bactéries facilite l’attaque du phage et l’élimination ultérieure des bactéries.

Cette stratégie a le potentiel de changer la donne dans la lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques qui vivent dans des endroits difficiles à atteindre, comme la couche de mucus de l'intestin. L'étude paraît dans la revue mBio (l’article est disponible en intégralité).

«Les phages sont très spécifiques dans leur capacité à infecter et à détruire certaines espèces ou souches de bactéries et pas d'autres, comme les bonnes bactéries. Aux États-Unis, la phagothérapie devient de plus en plus une option disponible pour traiter les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, un grave problème de santé», a dit le premier auteur, la Dr Sabrina Green, directrice de la recherche et du développement pour les laboratoires TAILΦR à Baylor.

Les bactéries résistantes aux antibiotiques, telles que ExPEC ST131, peuvent coloniser l'intestin humain sans provoquer de maladie, mais elles peuvent également sortir de l'intestin et infecter d'autres organes. Par exemple, ces bactéries ont été associées à des infections des voies urinaires, du cerveau, du péritoine, des organes périphériques, du sang et des dispositifs à domicile, tels que les cathéters urinaires, les dispositifs vasculaires, les sondes d'alimentation et les drains des plaies, entraînant 9 millions de cas d'infection par an.

L'équipe a montré dans des travaux antérieurs que les phages peuvent traiter efficacement une infection causée par la bactérie ExPEC ST131. Dans cette étude, ils voulaient voir s'ils pouvaient utiliser des phages pour éliminer ces bactéries afin de prévenir une infection.

Trouver le bon phage

De nombreux phages ont du mal à combattre les bactéries intestinales. L'équipe a découvert qu'il existe un facteur présent dans les intestins des mammifères qui empêche les phages de détruire les bactéries. Ils ont identifié le facteur comme la mucine, des protéines collantes qui forment une couche entre les cellules épithéliales intestinales et la couche de micro-organismes.

Les chercheurs ont estimé que bien que les mucines empêchent de nombreux phages d'infecter les bactéries, certains ont peut-être développé un moyen de contrer l'effet des mucines et, par conséquent, sont capables de cibler les bactéries dans des environnements riches en mucines.

«Nous avons criblé les eaux usées humaines et les excréments d'animaux à la recherche de phages aux propriétés uniques qui facilitent leur capacité à détruire les bactéries en présence de mucines», a dit l'auteur correspondant, le Dr Anthony Maresso, professeur de virologie moléculaire et de microbiologie à Baylor. «Nous avons découvert un nouveau phage appelé ES17 qui se lie aux mucines, et cette propriété semblait améliorer sa capacité à infecter les bactéries dans les environnements riches en mucine, comme l'intestin.»

D'autres études ont examiné de plus près cette nouvelle interaction phage-mucine. Green, Maresso et leurs collègues ont découvert que le phage ES17 se lie à une molécule particulière appelée le sulfate d’héparane qui peuvent être trouvée non seulement dans les mucines, mais également à la surface de divers types de cellules, y compris les cellules épithéliales. Cela a incité les chercheurs à déterminer si la liaison au sulfate d'héparane sur les cellules épithéliales, que les chercheurs avaient également découvert est le même site de liaison utilisé par la bactérie hôte ES17 ExPEC, contribuerait à la capacité de ES17 à cibler et à détruire les bactéries dans l'environnement intestinal.

«Nous avons testé l'effet du phage ES17 sur son hôte bactérien ExPEC dans un intestin murin, en le comparant à des phages connus pour être incapables d'infecter leur hôte bactérien dans des environnements complexes», a dit Green. «Nous avons constaté que seul ES17 avait la capacité unique de cibler et d'éliminer les bactéries ExPEC dans les modèles animaux.»

Une nouvelle stratégie pour prévenir les infections bactériennes

Pris dans leur ensemble, les résultats suggèrent que la capacité du phage ES17 à se lier au sulfate d'héparane sur des surfaces riches en mucine et directement sur les cellules épithéliales de mammifères sert d’intermédiaire à sa localisation dans les zones profondes de l'intestin où des réservoirs de bactéries peuvent être présents. Les chercheurs proposent que la proximité des bactéries ExPEC facilite l'invasion des phages et l'élimination des bactéries avant qu'elles n'aient la possibilité de sortir de l'intestin et d'infecter d'autres organes.

«Les phages sont des virus qui se spécialisent dans l'invasion et l'élimination de bactéries spécifiques. Ici, nous avons montré le premier phage qui se lie également aux cellules épithéliales humaines et que cette propriété sert d’intermédiaire à un nouveau mécanisme de lutte contre les infections bactériennes que nous appelons le ciblage positionnel, car il permet au phage d'anticiper où les bactéries qu'il cible seront localisées», a dit Maresso . «Nous prévoyons la possibilité que le ciblage positionnel soit la façon dont les médicaments intelligents fonctionneront à l'avenir. Les médicaments ne seront pas simplement distribués dans tout le corps dans l’espoir qu’une partie se terminera au bon endroit. Les médicaments du futur n'iront que précisément là où ils sont censés agir. Notre travail avec les phages est le premier cas dans lequel cela a été réalisé.

Plats épicés et prévention des maladies infectieuses : peu de preuves selon une étude

«La perfection épicée ne prévient pas une infection», source communiqué de l'Australian National University.

C'est le chef's kiss de la découverte scientifique. Pour information, le chef's kiss fait référence à un geste appelé «al bacio», signifiant «aussi bon qu'un baiser».

La prochaine fois que vous consommerez un tikka masala, vous vous poserez peut-être une question brûlante: les épices sont-elles utilisées dans les plats pour aider à arrêter une infection?

C'est une question sur laquelle beaucoup ont débattu. Et désormais, grâce à une nouvelle étude de l'Australian National University (ANU), nous avons une réponse.

La conclusion rapide est probablement pas.

Le professeur Lindell Bromham et ses collègues se sont demandés pourquoi les pays chauds dans le monde avaient tendance à avoir des plats épicés. Ce modèle a conduit à ce que certains ont appelé la «gastronomie darwinienne», un processus d'évolution culturelle dirigé par le ventre dans les pays aux climats plus chauds.

Pour trouver la réponse à leur question, les chercheurs se sont régalés d'un véritable assortiment de données, en examinant plus de 33 000 recettes de 70 cuisines contenant 93 épices différentes.

«La théorie est que les aliments épicés ont aidé les gens à survivre dans des climats chauds où le risque d'infection par les aliments peut avoir un coût élevé en termes de santé et de survie», a dit le professeur Bromham.

«Mais nous avons constaté que cette théorie ne tient pas.»

«On trouve des aliments plus épicés dans les pays plus chauds, mais notre analyse ne fournit aucune raison claire de croire qu'il s'agit avant tout d'une adaptation culturelle pour réduire le risque d'infection par les aliments.»

L'étude montre plutôt que si l'utilisation d'épices est liée au risque de maladie d'origine alimentaire, elle est également associée à un large éventail de résultats pour la santé. En fait, l'utilisation d'épices est même liée à des causes de décès qui n'ont rien à voir avec le risque d'infection, comme les accidents mortels de voiture.

«Il existe donc une relation significative entre l'espérance de vie et les aliments épicés», a dit le professeur Bromham.

«Mais cela ne signifie pas que la nourriture épicée raccourcit votre durée de vie ou vous fait planter votre voiture. Au lieu de cela, il existe de nombreux indicateurs socio-économiques qui évoluent tous ensemble, et beaucoup d'entre eux évoluent également avec l'utilisation d'épices.»

Le professeur Bromham a dit que, comme le piquant de la cuisine dépend de nombreux facteurs socio-économiques, tels que le produit intérieur brut par habitant et l'espérance de vie, il est difficile de distinguer les principales causes. Cependant, les chercheurs pourraient écarter certaines explications possibles sur les raisons pour lesquelles certaines régions utilisent plus d'épices dans leur cuisine.

«Les aliments plus épicés ne s'expliquent pas par la variation du climat, la densité de la population humaine ou la diversité culturelle», a-t-elle dit.

«Et les modes d'utilisation des épices ne semblent pas être dictés par la biodiversité, ni par le nombre de cultures différentes cultivées, ni même par le nombre d'épices poussant naturellement dans la région.»

Quels que soient les facteurs clés de l'utilisation des épices, une chose est sûre: nos palais et nos assiettes sont bien meilleures pour cela!

L'étude a été publiée dans Nature Human Behaviour, There is little evidence that spicy food in hot countries is an adaptation to reducing infection risk.

Le détournement des défenses de l'hôte donne un avantage aux bactéries, un exemple avec Salmonella

Des macrophages, grosses cellules immunitaires, "avalent" des bactéries entières. Images Getty.

«Le détournement des défenses de l'hôte donne un avantage aux bactéries», source Weizmann Institute of Science.

Un changement métabolique dans les macrophages qui combattent les microbes signale aux bactéries de les convertir en hôtels avec ses commodités.

Les bactéries qui causent des infections potentiellement mortelles recourent parfois au stratagème le plus méchant de tous: voler les armes de défense du corps humain et les exploiter à leur propre avantage. Des chercheurs de l'Institut Weizmann des Sciences ont désormais découvert une de ces stratégies utilisées par Salmonella. L'article a été publié dans la revue Science.

Lorsque les bactéries Salmonella pénètrent dans l'intestin humain, elles peuvent causer de la diarrhée et d'autres symptômes d'intoxication alimentaire qui restent souvent bénins, mais si elles pénètrent dans la circulation sanguine et de là dans le foie, la rate et d'autres organes du corps, elles sont susceptibles de provoquer des symptômes plus graves. maladie qui peut être mortelle. Dans le cas d'une telle invasion, de grandes cellules protectrices appelées macrophages tentent d'arrêter l'infection en avalant Salmonella entière. Les bactéries, cependant, parviennent parfois non seulement à survivre mais à se développer à l'intérieur des macrophages, les convertissant même en incubateurs qui facilitent leur propagation.

Dans une étude menée par l'étudiant en doctorat, Gili Rosenberg, dans le laboratoire du Dr Roi Avraham du Département de la régulation biologique, les chercheurs ont commencé par exposer des macrophages à Salmonella et examiner les changements qui se produisent dans ces cellules. Alors que les macrophages se préparent à combattre les bactéries, leur métabolisme subit un changement si majeur qu'ils passent de la production d'énergie dans les organites cellulaires appelées mitochondries à une combustion massive de glucose. Mais lorsque les scientifiques ont bloqué ce changement métabolique dans les macrophages, ils ont découvert, à leur grande surprise, que les bactéries, au lieu de devenir plus agressives, devenaient moins virulentes.

Cette découverte suggérait que la virulence de Salmonella dépendait en quelque sorte du changement métabolique. En d'autres termes, les modifications mêmes du métabolisme cellulaire qui étaient destinées à aider les macrophages à faire face à l'infection pouvaient être détournées et abusées par Salmonella. Les scientifiques ont vérifié tous les métabolites qui s'accumulent dans les macrophages lorsqu'ils combattent Salmonella, et ils se sont concentrés sur un composé appelé succinate. Ce composé est connu pour agir comme une molécule de signalisation que les macrophages utilisent pour activer leurs défenses contre les bactéries envahissantes: le succinate favorise le recrutement du système immunitaire et la génération de composés inflammatoires toxiques qui peuvent tuer les bactéries.

Mais comme les scientifiques l'ont découvert, les bactéries, au cours de leur évolution, avaient appris à utiliser cette même molécule comme signal pour devenir plus virulentes et manipuler le contenu des macrophages à leur propre avantage. Le succinate, comme ils l'ont découvert, active certains gènes bactériens, amenant Salmonella à faire pousser une aiguille qui perce les vacuoles, compartiments fermés dans le macrophage qui maintiennent les bactéries enveloppées dans un habillage de protection (hazmat padding). L'aiguille sécrète alors des substances qui neutralisent le mécanisme de destruction de la cellule géante. En plus de cela, le succinate active un mécanisme qui protège Salmonella des peptides antimicrobiens sécrétés dans les macrophages, de sorte que les bactéries se sentent désormais libres de traiter le macrophage comme un hôtel, avec toutes les commodités.

Pour confirmer que ces manipulations dépendent bien du succinate, les scientifiques ont modifié génétiquement Salmonella pour désactiver la molécule de transport qui permet à ces bactéries d'absorber le succinate, et ont comparé les bactéries mutantes à des bactéries non modifiées, c'est-à-dire à celles qui peuvent utiliser pleinement le succinate.

Les bactéries mutantes n'ont pas réussi à survivre à l'intérieur des macrophages et étaient beaucoup moins efficaces pour infecter les souris que les bactéries non modifiées.

En plus de fournir des informations sur l'infection par Salmonella, les résultats de l'étude ouvrent la voie à la recherche de savoir si d'autres bactéries intracellulaires détournent les métabolites immunitaires qui s'accumulent dans les macrophages après une infection bactérienne. Celles-ci peuvent inclure des bactéries responsables de la tuberculose, ainsi que Listeria, qui peut provoquer une forme de méningite et d'autres infections graves, et Shigella, une cause fréquente de diarrhée infantile en Afrique et en Asie du Sud.

Les résultats de l'étude peuvent servir de base au développement de thérapies antibactériennes pour bloquer l'absorption du succinate par les bactéries; ces médicaments seraient plus ciblés que les antibiotiques existants.

«Alors que les antibiotiques tuent toutes les bactéries, y compris les bonnes, une thérapie basée sur le blocage du succinate peut viser à tuer uniquement celles qui causent des maladies», dit Rosenberg.

Une étude met en évidence la capacité de Clostridium difficile à infecter les personnes

«Une étude met en évidence la capacité de Clostridium difficile à infecter les personnes», source ASM News du 22 décembre 2020.

Une nouvelle étude identifie un système clé de C. difficile qui régule la virulence du pathogène

Une nouvelle étude a montré que 2 gènes de Clostridium difficile, AgrB1 et AgrD1, sont impliqués dans de multiples fonctions, y compris la capacité de l'organisme à former des spores, à se déplacer et à produire des toxines. L'étude, publiée dans mBio, une revue en accès libre de l'American Society for Microbiology, fournit des indices sur la façon dont les chercheurs pourraient manipuler C. difficile et sa capacité à infecter les personnes.

«D'un point de vue bactériologique très basique, c'est en quelque sorte une découverte nouvelle que ce système est impliqué dans tant d'événements différents à la fois», a dit Jimmy Ballard, professeur et président du Département de microbiologie et d'immunologie de l'Université de l'Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, et chercheur principal de l'étude. «Agr peut être ciblé avec des médicaments et d'autres méthodes pour inhiber son activité et empêcher l'organisme de fabriquer des toxines ou de sporuler, nous pensons donc que c'est une bonne cible pour le développement de thérapies.»

C. difficile est une bactérie anaérobie toxinogène sporulante qui produit des toxines dans le tractus intestinal et provoque une diarrhée intestinale associée aux anticorps, qui peut être grave. Il fait également partie d'un groupe de bactéries qui forme des spores résistantes à l'environnement qui peuvent survivre longtemps à l'extérieur de l'hôte, ce qui est l'une des façons dont cet organisme est acquis à l'hôpital.

En utilisant le système d'édition de gènes CRISPR, les chercheurs ont effectué plusieurs expériences en supprimant AgrB1 et AgrD1. «Nous avons posé des questions fondamentales sur la façon dont le système Agr fonctionne, comment il influence la sporulation, la motilité et la capacité de l'organisme à produire des toxines», a dit le Dr Ballard.

Les chercheurs ont découvert que la suppression de AgrB1, AgrD1 ou du locus entier entraînait des changements dans la transcription des facteurs liés à la sporulation et une perte globale de la formation des spores. «Nous avons constaté que dans certains cas, les deux gènes sont nécessaires à la sporulation», a dit le Dr Ballard. La motilité de C. difficile était réduite uniquement lorsque AgrB1 et AgrD1 étaient perturbés. Alors que la suppression de AgrB1 l'a amené à créer plus de toxines, la suppression combinée de AgrB1/AgrD1 ou la suppression de seulement AgrD1 n'a pas d'effet significatif sur l'expression de la toxine. «Cette découverte suggère que le chemin peut se connecter avec d'autres choses qui sont nécessaires pour réguler la production de toxines. Il y a des choses que nous ne comprenons pas à propos de l’ensemble du système», a dit le Dr Ballard.

Le Dr Ballard a dit que la compréhension de la manière dont C. difficile détecte les conditions de croissance pour réguler l'expression des toxines et la sporulation est essentielle pour faire progresser la compréhension de ce pathogène. «La principale conclusion de cet article est l'identification du système Agr comme un régulateur majeur de multiples événements importants pour la virulence de ce pathogène», a dit le Dr Ballard. Si des chercheurs peuvent trouver un moyen de manipuler le système Agr pour modifier la formulation des spores, ils pourraient potentiellement avoir un impact sur la capacité de la bactérie à infecter les personnes et à arrêter la transmission de C. difficile dans les hôpitaux.