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| Des cellules de Streptococcus pneumoniae exprimant une fluorescence MurM et MurN. Crédit Sergia Filipe. |
Les maladies infectieuses sont une des principales causes de mortalité dans le monde. Au cours d'une infection, les bactéries subissent de nombreux stress différents, certains de l'hôte lui-même, certains de microbes co-colonisateurs et d'autres de thérapies utilisées pour traiter l'infection. Dans cette course aux armements pour déjouer leur concurrence, les bactéries ont développé des mécanismes pour rester en vie face à l'adversité. Un de ces mécanismes est la voie de réponse stringente*. Comprendre comment l'activation de la voie de la réponse stringente est contrôlée peut fournir des indices pour traiter l'infection.
Dans une nouvelle étude publiée en ligne dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences, l'ancienne étudiante diplômée de l'Université Carnegie Mellon Surya D.Aggarwal et sa professeure en sciences biologiques, Luisa Hiller, ont observé que la suppression d'un gène impliqué dans la surface le remodelage a provoqué un défaut de croissance dépendant du stress chez un agent pathogène humain qui ne pouvait pas être facilement expliqué. Le décryptage du mécanisme biologique sous-jacent à ce défaut a conduit à une collaboration internationale entre Carnegie Mellon, l'Universidade NOVA de Lisbonne (Portugal) et l'Université de Warwick (Royaume-Uni). Cet effort conjoint a combiné l'expertise de l'équipe de Carnegie Mellon en pathogenèse avec celle du professeur Sergio Filipe de l'Universidade NOVA de Lisbonne et le travail du professeur Adrian Lloyd de l'Université de Warwick dans la composition et la biosynthèse des parois cellulaires bactériennes et des processus biochimiques associés.
«Cela a été l'un des projets les plus amusants et passionnants de ma carrière», a dit Hiller.
Le projet conjoint a établi que les ARN de transfert (ARNt) sont un élément crucial dans le contrôle de l'activation de la voie de réponse rigoureuse. Les ARNt jouent un rôle essentiel dans la traduction: ils aident à décoder l'information génétique en acides aminés, les éléments constitutifs des protéines.
Cependant, parfois, ils peuvent faire une erreur, où le support d'ARNt et le bloc de construction des acides aminés ne correspondent pas, rendant la combinaison toxique. Dans des conditions stressantes, les ARNt font plus d'erreurs et l'accumulation de ces erreurs est un déclencheur de la réponse stricte. Ce processus biologique s'apparente au dysfonctionnement d'une machine dans une chaîne de montage qui se traduit par des défauts dans le produit final fabriqué.
De nombreuses bactéries présentent une paroi cellulaire épaisse à leur surface. Les acides aminés sont un élément clé de cette structure, et cette recherche a révélé qu'une protéine impliquée dans l'ajout d'acides aminés à cette paroi cellulaire, l'enzyme MurM, affiche une forte préférence pour l'ARNt chargé de blocs de construction incompatibles. En détournant ces blocs toxiques vers la synthèse de la paroi cellulaire et loin de la traduction, MurM sert de responsable du contrôle qualité qui garantit que la ligne de flux reste sans erreur et que le processus de fabrication peut se poursuivre sans relâche.
En l'absence de MurM, les cellules sous stress activent la réponse stringente plus facilement que la souche parentale. Ces résultats suggèrent que MurM sert de gardien de cette voie de réponse au stress.
«Il est très gratifiant de voir que des observations soudainement intrigantes sont expliquées par un modèle simple et clair», a déclaré Filipe. «La proposition selon laquelle la paroi cellulaire peut être utilisée pour détourner l'accumulation de composés toxiques est assez excitante. Je me demande quelles autres surprises viendront de l'étude de la surface des cellules bactériennes.»
«Pour explorer cela plus avant, nous avons établi des parallèles entre les bactéries que nous étudions et d'autres espèces qui n'encodent pas MurM», a déclaré Aggarwal, qui est maintenant postdoctau NYU Langone Medical Center. Dans la plupart des domaines de la vie, y compris les cellules humaines, les conséquences pathologiques de ces ARNt toxiques sont atténuées par AlaXp, une enzyme qui corrige également le défaut en découplant l'ARNt du bloc de construction mal couplé.
Cependant, Streptococcus pneumoniae, la bactérie de cette étude, ainsi que plusieurs autres bactéries à parois cellulaires épaisses, ne codent pas pour AlaXp. Aggarwal ajoute: «Nous voulions tester si l'introduction artificielle d'un contrôleur supplémentaire sous la forme d'AlaXp dans la machinerie cellulaire pneumococcique permettait à la ligne de flux de rester fonctionnelle même en l'absence de MurM. Cette ligne d'enquête nous a mis sur la voie de tester si les défauts de croissance dépendant du stress que nous avions observés étaient attribuables au rôle de la protéine dans la prévention de l'accumulation d'ARNt toxiques.»
La validation était un effort conjoint. La recherche à la CMU a utilisé des outils génétiques pour découpler le rôle de MurM dans l'architecture de la paroi cellulaire de son rôle dans la correction des paires de blocs de construction porteurs toxiques. Les travaux de Warwick ont utilisé des outils biochimiques pour révéler les processus sous-jacents qui rendent MurM optimal pour corriger les molécules toxiques, tandis que des études à Lisbonne ont capturé l'impact de l'activité de correction de l'enzyme MurM sur l'architecture de la paroi cellulaire. Pour citer Lloyd: «Ce consortium international a été en mesure de concentrer des domaines d'expertise disparates mais connectés pour déterminer comment des domaines précédemment considérés comme disparates de la biochimie microbienne collaborent pour permettre à un pathogène crucial de naviguer dans les stress qu'il subit pendant l'infection. Ces travaux apportent un changement radical dans notre compréhension de la résilience des bactéries lorsqu'elles provoquent des infections.»
L'étude suggère que MurM est une solution évolutive alternative au défi de ces ARNt toxiques. Ces découvertes impliquent la synthèse de la paroi cellulaire dans la survie des bactéries lorsqu'elles rencontrent des conditions imprévisibles et hostiles chez l'hôte. L'association entre la synthèse de la paroi cellulaire et la fidélité traductionnelle est susceptible d'être active dans de nombreux autres pathogènes, impliquant ces découvertes dans la biologie de nombreux autres pathogènes.
Ce travail collaboratif établit le cadre des travaux futurs explorant la connexion moléculaire entre deux processus cellulaires fondamentaux, la traduction et la synthèse de la paroi cellulaire, et les réponses au stress. De plus, la position centrale de la réponse rigoureuse dans la survie aux stress et aux antibiotiques, suggère que ces résultats éclaireront également les voies associées à la résistance bactérienne aux médicaments, un défi majeur pour ce siècle.
*La réponse stringente, également appelée contrôle stringent, est une réponse au stress des bactéries.
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