Le
microbiome humain a suscité l'intérêt du public au cours des
dernières décennies. Naturellement, les scientifiques veulent
comprendre le microbiome dans leur propre contexte d'intérêt, ce
qui conduit à une ménagerie de sous-domaines du microbiome axés
sur tout, des maladies inflammatoires de l'intestin à l'autisme. Chacun
a des données uniques sur les états sains par rapport aux états
malades.
Et
pourtant, on sait peu de choses sur ce qu'est exactement un
microbiome ‘sain’
et s'il peut être généralisé au-delà de grands traits tels que
la diversité
bactérienne ou la capacité de fermentation des fibres. De plus,
la recherche sur le microbiome connaît jusqu'à présent peu de
normalisation pour la collecte, le traitement et l'analyse des
échantillons, ce qui rend difficile la comparaison des ensembles de
données, même dans le même domaine. Sans oublier que de nombreuses
études ont été menées au sein de populations industrialisées,
surreprésentant souvent les personnes d'origine européenne, ce qui
rend impossible de dire avec certitude que les données capturent un
véritable spectre de la santé. Ces idées sont élégamment
explorées dans quatre
présentations scientifiques au World Microbe Forum 2021.
Industrialisation
mondiale et microbiome humain
Le
Global
Microbiome Conservancy, fondé par Mathilde Poyet et Mathieu
Groussin du Massachusetts Institute of Technology, vise à biobanquer
(biobank)
un échantillon mondial vraiment représentatif de microbiomes
humains. Ce faisant, ils espèrent non seulement préserver la
biodiversité qui diminue
rapidement dans le monde industrialisé, mais aussi protéger les
microbiomes des groupes autochtones dont les modes de vie sont
menacés, et élargir la recherche sur le microbiome pour réduire
les inégalités en matière de santé pour les groupes
sous-représentés.
Poyet
a présenté des données sur la dégradation microbienne du
cholestérol dans l'intestin. Normalement, le cholestérol est
recyclé sous diverses formes à travers le foie, les intestins, la
circulation sanguine et le dos. Cependant, le cholestérol peut être
dégradé de manière microbienne en une autre forme appelée
coprostanol, qui n'est plus réabsorbée et est excrété avec les
selles. En théorie, la dégradation microbienne de cette manière
pourrait protéger contre les taux élevés de cholestérol dans le
sang et le risque cardiovasculaire associé.
Poyet
et son équipe ont découvert que la quantité de coprostanol
sécrétée dans les selles était inversement proportionnelle au
niveau d'industrialisation du sujet. Des chasseurs-cueilleurs aux
éleveurs en passant par les populations pleinement industrialisées,
la tendance était constante. L'équipe a ensuite identifié un
microbe candidat, étroitement lié à l'isolat non humain
Eubacterium
coprostanoligenes,
qui exprime la cholestérol déshydrogénase ismA
et a confirmé qu'il pouvait à lui seul convertir le cholestérol en
coprostanol in
vitro.
À partir de son vaste échantillonnage de population, Poyet a
déterminé que cette espèce bactérienne se trouvait le plus
souvent parmi les populations vivant de manière plus ancestrale et
moins abondante dans les populations industrialisées. La raison pour
laquelle le mode de vie industriel ne permet pas la survie de cet
organisme important reste inconnue. Les découvertes de Poyet
soulignent l'importance de recueillir des données mondiales
représentatives, une mission reprise par le Global Microbiome
Conservancy. Une étude plus conventionnelle qui recrutait uniquement
des personnes issues de cultures industrialisées ou de populations
uniformes aurait peut-être complètement manqué cette histoire
importante.
Fibres
alimentaires et niche de dégradation du mucus dans l'intestin
La
couche de mucus de l'intestin est un échafaudage glycoprotéique
important constitué de glycanes de mucine imbriqués, s'étendant le
long de la surface de l'intestin. Cette couche de mucus existe en
équilibre, avec une croissance et une desquamation constantes. Il
offre une niche pour les microbes intestinaux tout en les maintenant
à une distance de sécurité de l'épithélium intestinal
sous-jacent. Cependant, en période de stress, notamment en cas de
manque aigu de fibres dans l'alimentation, les microbes peuvent se
tourner vers la couche de mucus pour se nourrir et ronger cette
barrière protectrice. Un manque aigu de fibres peut également
entraîner une perte de cellules caliciformes sécrétant du mucus,
responsables de la création de la couche de mucus, et une diminution
spectaculaire de la diversité bactérienne dans le côlon, car il ne
reste pas assez de nutriments pour nourrir les bactéries présentes.
David
Berry de l'Université de Vienne a exploré la dégradation de la
mucine à l'aide d'analyse
pulse-chase
avec
des isotopes
stables chez la souris pour comprendre quels microbes sont capables
de consommer la couche de mucus. Berry et son groupe ont mesuré la
thréonine marquée telle qu'elle était absorbée par les cellules
caliciformes de l'intestin, sécrétée sous forme de mucines et
consommée par les microbes. Combinant l'hybridation in
situ
par
fluorescence (FISH) et imagerie isotopique, ils ont identifié deux
espèces primaires, Akkermansia
muciniphila
et Bacteroides
acidifaciens,
responsables de la dégradation de la majeure partie du mucus, ainsi
qu'une petite collection d'autres microbes capables de le faire. En
utilisant une gamme de techniques, y compris l'utilisation de
deutérium (eau lourde) pour mesurer l'activité métabolique des
microbes, lui et son groupe ont identifié de nombreuses autres
bactéries capables de dégrader les sucres présents dans les
mucines en
glycanes.
Ils ont déterminé que les dégradeurs de mucine proviennent de tout
l'arbre phylogénétique, mais semblent être particulièrement
enrichis parmi le phylum Bacteroidetes,
en particulier, la famille des Muribacilaceae.
En l'absence de leurs sources d'énergie préférées (telles que
celles dérivées des fibres), ces espèces attaquent les protéines
au sein de la couche de mucus. En identifiant les capacités de
dégradation du sucre de différentes familles microbiennes, le
groupe de Berry a également identifié des microbes qui pourraient
concurrencer directement Clostridioides
difficile
(C.
diff)
en remplissant sa niche préférée pour le métabolisme de l'acide
sialique.
Les
travaux de Berry mettent en lumière l'utilité d'identifier les
niches métaboliques des organismes commensaux et le potentiel de
développer des bactériothérapies utiles pour lutter contre les
agents pathogènes opportunistes ou induits par les antibiotiques. Il
met également en évidence comment des facteurs liés au mode de
vie, tels que l'alimentation, peuvent entraîner des changements
pathogènes dans le microbiote en affectant leur fonction métabolique
en l'absence d'une source de nutriments privilégiée. Notamment, un
manque aigu de fibres est plus
répandu parmi les populations industrialisées, qui sont plus
susceptibles de consommer des aliments transformés à faible teneur
en fibres.
Signatures
communes de la santé et de la maladie dans le microbiome intestinal
Dans
la recherche sur le microbiome humain, la «dysbiose» fait référence
à des communautés microbiennes déséquilibrées, mais qui sont
devenues un terme fourre-tout pour le microbiome en mauvaise santé.
Que signifie réellement la dysbiose dans différents contextes ?
Saad Khan de l'Albert Einstein College of Medicine a noté que les
études sur le microbiome sont entachées d'incohérences. De plus,
les méta-analyses peuvent aider à identifier les microbes associés
à un processus pathologique particulier, mais le même microbe peut
être associé à plusieurs affections, ce qui rend les prédictions
cliniques imprécises. Sans biomarqueurs de maladie cohérents et
spécifiques, la collecte de données cliniquement utiles sur le
microbiome est difficile.
Pour
mieux comprendre ce que signifie un microbiome ‘sain’, Khan a
commencé par demander: Qu'est-ce sain
? Plutôt que de simplement rechercher des marqueurs de maladie
pour une condition particulière, il a formé
un réseau de neurones convolutifs graphiques (un type d'intelligence
artificielle) pour rechercher des marqueurs pour 17 conditions
différentes, y compris celle de témoins sains à travers les
études. Tout en développant des marqueurs spécifiques à la
maladie pour de multiples affections, Khan a reconnu qu'il disposait
du plus grand nombre de données pour le groupe ‘sain’,
fournissant des associations puissantes pour ce à quoi ressemble un
microbiome en l'absence présumée de maladie. Khan et ses
collègues ont découvert un ensemble de taxons microbiens de base
qui s'associent systématiquement à la santé dans 21 ensembles de
données qu'ils ont évalués.
Là
où tant d'études demandent «Qu'est-ce qu’une
maladie ?», retourner la question a fourni un riche ensemble de
données avec des marqueurs cliniques utiles pour le microbiome.
Plusieurs tendances ont émergé qui ont parlé de ce que ‘dysbiose’
pourrait signifier dans un sens plus universel. Par exemple, une
abondance plus élevée de microbes oraux dans l'intestin était un
indicateur cohérent et non spécifique de la maladie. À l'inverse,
Khan a découvert que plus un organisme était abondant dans
l'intestin, plus il était susceptible d'être un marqueur cohérent
de la santé. À l'avenir, il espère identifier les principaux gènes
et voies microbiennes associés à la santé, ainsi que comprendre
les fondements de ce qui entraîne la dysbiose.
Co-diversification
des microbes intestinaux et de leurs hôtes humains
Pour qu'un microbiome soit en bonne santé, la localité de son
hôte est-elle importante ? Certains ont déjà publié des preuves
que des organismes microbiens spécifiques tels que Helicobacter
pylori reflètent les schémas de migration humaine, mais la
communauté microbienne globale est-elle ‘la plus saine’ dans le
contexte géographique de son hôte ? Ce sont les questions de Ruth
Ley et de son postdoc Taichi Suzuki.
En
recherchant des modèles de cophylogénie entre les humains et des
souches microbiennes spécifiques, Ley et son équipe ont cherché à
savoir s'il existe des preuves suffisantes pour suggérer que le
microbiome humain a évolué aux côtés de ses hôtes humains et de
leur environnement. Ley a généré des métagénomes intestinaux de
mères et de leurs enfants dans 3 régions du monde : Europe
(Allemagne et Royaume-Uni), Gabon et Vietnam. En faisant correspondre
la phylogénie génétique de l'hôte aux phylogénies de différentes
souches de bactéries, Ley a identifié certaines espèces qui
montraient des signes clairs de co-diversification et d'autres qui
semblaient plus variées. Les 7 principaux taxons ont démontré des
preuves solides de cophylogénie avec leurs hôtes humains. En
appliquant ces résultats à des ensembles de données métagénomiques
publics, Ley a récapitulé un phénotype de co-diversification. Les
données fournissent une histoire fascinante du patrimoine microbien
humain et soulèvent des questions sur la transmissibilité
verticale, ainsi que sur l'importance du microbiome dans l'adaptation
à l'environnement local.
Au
total, la session «Qu'est-ce qui rend un microbiome ‘sain’»
?» au World Microbe Forum a fourni un contexte riche pour
remettre en question certaines des hypothèses dans le domaine du
microbiome sur la façon de cadrer la santé et la maladie. Les
chercheurs ont souligné le besoin profond d'un échantillonnage plus
diversifié du microbiome, en pensant au contexte local et en
critique les définitions floues ou nébuleuses dans le domaine. De
plus, les études ont fourni des outils uniques et créatifs pour
étudier les microbes, dont certains sont prometteurs en tant que
thérapies microbiennes potentielles du futur.
