Une phagothérapie préventive inédite donne des résultats prometteurs contre Salmonella

« Une phagothérapie préventive inédite donne des résultats prometteurs contre Salmonella », source phys.org.

Le microbiote intestinal des mammifères abrite un équilibre délicat entre les bactéries et les virus qui les régulent, appelés bactériophages ou phages. Chaque espèce bactérienne possède généralement son propre ensemble de partenaires phagiques.

Lorsque des bactéries pathogènes pénètrent dans cet écosystème, les phages sont généralement absents, ce qui leur permet de semer le chaos. Au moment où l'hôte tombe malade, il est trop tard pour les phages ; ils finissent par trouver un équilibre avec les bactéries pathogènes.

Mais que se passerait-il si les phages présents dans l'intestin pouvaient se préparer au pathogène ingéré par voie orale et le neutraliser dès son entrée dans l'intestin, évitant ainsi la nécessité d'un combat ?

Le professeur Bryan Hsu, et son équipe ont récemment démontré que cette approche prophylactique, utilisant une bactérie, E. coli non pathogène, modifiée génétiquement, protégeait efficacement les souris contre une infection orale à Salmonella. Leurs travaux ont été publiés dans Nature Microbiology.

L'équipe estime qu'il s'agit d'un pas vers une arme supplémentaire contre les maladies.

« À terme, cette méthode pourrait servir à traiter d'autres maladies », a déclaré Rogerio A. Bataglioli, chercheur postdoctoral au Département des sciences biologiques et auteur principal de l'étude. « Il ne s'agit pas de remplacer les antibiotiques, mais d'offrir une option supplémentaire pour lutter contre les infections. »

Pourquoi la phagothérapie intestinale est inefficace

Les bactériophages, ou phages, sont des virus de bactéries et n'infectent ni les humains, ni les animaux. Hsu a indiqué que la phagothérapie, qui consiste à utiliser des phages pour traiter les infections bactériennes, est particulièrement difficile à mettre en œuvre avec succès pour le traitement des pathogènes intestinaux.

« C’est un défi, surtout au niveau intestinal, car les phages et les bactéries ont tendance à coexister pendant de longues périodes », a déclaré Hsu.

Cette coexistence rend difficile l'obtention du ratio élevé phages/bactéries nécessaire au traitement des infections intestinales.

« C’est extrêmement difficile à réaliser dans l’intestin », a déclaré Hsu. « De plus, une fois qu’une infection bactérienne s’est déclarée dans l’intestin, bien souvent, les phages ne peuvent même pas y accéder. Les bactéries sont déjà cachées dans la muqueuse ou les cellules de l’organisme ; elles ne circulent pas librement là où les phages pourraient les atteindre. »

Une usine à phages avec E. coli

Pour contourner ces obstacles, l'équipe a modifié génétiquement une bactérie E. coli non pathogène afin qu'elle porte un phage qui n'infecte que Salmonella. Ainsi, lorsque le phage est produit, il cible spécifiquement le pathogène.

Normalement, ce type de phage de Salmonella reste dormant dans le génome de la bactérie. Cependant, l'équipe de Hsu a effectué plusieurs modifications génétiques afin qu'il soit porté par Escherichia coli et qu'une fois libéré dans l'intestin, il détruise automatiquement Salmonella par un processus appelé lyse. Ce processus augmente rapidement le nombre de phages pour combattre la bactérie. Les chercheurs ont nommé ce nouveau type de combinaison phage-bactérie, « lytic phage-producing lysogen* » ou lyto-lysogen.

Normalement, Salmonella peut détecter l'ADN de phages produits par des bactéries autres que Salmonella et empêcher sa réplication. Mais dans ce cas précis, les chercheurs sont parvenus à dissimuler le phage.

« Nous sommes parvenus à tromper Salmonella en lui faisant croire que le phage de E. coli n'était pas étranger, grâce à l'insertion d'un gène de Salmonella dans le génome de E. coli », explique Bataglioli. « Un phage issu de notre souche de E. coli peut infecter Salmonella, s'y propager facilement, la lyser, et tous les phages produits par Salmonella peuvent ensuite se répliquer indéfiniment. »

Cette reproduction rapide conduit finalement à l'éradication de l'infection intestinale.

« Ce qui se passe, c'est que cette bonne bactérie, E. coli, produit tous ces phages antipathogènes, et qu'il existe désormais une couche protectrice de sorte que lorsque Salmonella pénètre dans l'organisme, juste après son passage dans l'estomac et à son point le plus vulnérable, elle rencontre cette forte densité de phages mortels », a expliqué Hsu.

Au-delà d'un seul pathogène

Les chercheurs expliquent avoir ciblé Salmonella en raison de son impact considérable à l'échelle mondiale, car elle peut être mortelle pour les personnes âgées, les enfants et les personnes immunodéprimées; elle présente une forte prévalence de résistance aux antibiotiques ; et elle a été classée comme pathogène prioritaire par les CDC des États-unis. Ils estiment toutefois que ces travaux ont des implications importantes pour d'autres maladies.

« Nous commençons par Salmonella, mais il serait évidemment intéressant d'explorer une voie plus large, avec les adaptations nécessaires, pour cibler d'autres maladies et d'autres agents pathogènes bactériens », a dit Bataglioli.

« Nous disposons d'un cadre qui montre que nous pourrions potentiellement y introduire d'autres phages et cibler d'autres bactéries », a déclaré Hsu.

* lytic phage-producing lysogen désigne une bactérie (un lysogène) qui héberge le génome d'un phage tempéré (sous forme de prophage) et qui, suite à l'induction de ce dernier, produit activement de nouveaux phages par un cycle lytique (qui détruit la cellule). Source.

En français, cette expression devient « bactérie lysogène productrice de phages lytiques. »