Y aura-t-il pénurie de médicaments demain ?

«La crise énergétique européenne pourrait laisser présager des pénuries de médicaments aux États-Unis», source article de Mary Van Beusekom dans CIDRAP News du 11 novembre 2022.

Face à l'hiver, aux répliques de la pandémie de la COVID-19, à une récession imminente, à la flambée des coûts de l'énergie et des transports et à la diminution des réserves de gaz en raison des coupures d'approvisionnement russes, certaines entreprises européennes ferment des usines ou réduisent leur production, alimentant de nouvelles craintes de pénuries de médicaments essentiels , selon un nouveau rapport du fabricant de médicaments Teva basé en Israël.

Alors que l'Europe a stocké 90% du gaz naturel dont elle a besoin pour cet hiver, le rapport indique que la poursuite des déficits pourrait entraîner des flambées des prix des médicaments à court terme et perturber davantage le flux de médicaments essentiels vers les États-Unis au cours des 5 à 10 années à venir. Les coûts de transport européens ont également augmenté de 500% depuis le début de la pandémie.

Les médicaments essentiels sont généralement génériques et donc peu rentables, ce qui signifie que seuls les fournisseurs les plus efficaces peuvent rester compétitifs. «En Espagne par exemple, et alors que les coûts de production ont augmenté d'au moins 10% à la suite d'augmentations respectives de 150%, 112% et 93% du coût du gaz, de l'électricité et de l'eau, absorber immédiatement cette augmentation des coûts de fabrication compromet la compétitivité du pays en matière de production de médicaments essentiels», indique le rapport Teva.

Le rapport cite la récente pénurie de tamoxifène, un médicament contre le cancer du sein, après que le seul fabricant européen d'ingrédients pharmaceutiques actifs (API pour active pharmaceutical ingredients) a cessé de le produire parce qu'il n'était plus économiquement réalisable. En conséquence, il n'y avait pas de source d'approvisionnement européenne et seulement quelques-unes en dehors de l'Europe. Parmi les autres pénuries récentes liées, citons certains antibiotiques et analgésiques en vente libre en Europe.

La crise énergétique a également conduit à des stocks de gaz naturel et à des mesures d'austérité en Asie, qui fournit la plupart des APIs du monde et dépend de la Russie pour 80% de son pétrole brut et 45% de son gaz naturel.

Des perturbations de plus en plus étendues, plus fréquentes

Les experts ne sont pas d'accord sur les retombées probables sur la chaîne d'approvisionnement en médicaments aux États-Unis, notamment sur la question de savoir si les fabricants pourraient abandonner des produits, fermer ou envisager de déménager dans un pays où les coûts énergétiques sont inférieurs, comme les États-Unis.

Peter Bolstorff, vice-président exécutif de l'innovation et de l'intelligence économique à l'Association for Supply Chain Management à Chicago, a déclaré que la crise énergétique n'est que le plus récent des nombreux bouleversements dans les chaînes d'approvisionnement des soins de santé aux États-Unis au cours des 5 à 7 dernières années.

«Les perturbations s'étendent et deviennent plus fréquentes», a-t-il déclaré à CIDRAP News. «Ce que nous voyons maintenant, c'est l'impact cumulatif de ces perturbations, et cela va s'aggraver et augmenter le stress.»

Reconnaissant le problème croissant, l'administration Biden a lancé un groupe de travail en juin 2021 pour réduire les risques de la chaîne d'approvisionnement en médicaments aux États-Unis, notamment en constituant un stock national, en délocalisant la fabrication de médicaments, en sécurisant les APIs et en améliorant la logistique, a déclaré Bolstorff.

David Margraf, chercheur pharmaceutique au Resilient Drug Supply Project (RDSP), qui fait partie du Center for Infectious Disease Research and Policy (CIDRAP) de l'Université du Minnesota, éditeur de CIDRAP News, a déclaré que le risque de pénurie dépend si les fabricants de médicaments européens considèrent les effets de l'invasion russe de l'Ukraine comme une fissure temporaire dans l'approvisionnement énergétique ou comme un problème à long terme dû à la flambée et à l'instabilité des coûts du gaz naturel.

«À tout le moins, ils semblent être prudents à propos de cet hiver à venir, qui s'aggravera l'hiver prochain, car les approvisionnements énergétiques précédemment achetés pourraient être très bas d'ici là», a-t-il déclaré. «Au-delà de ce problème, c'est de la pure spéculation; cependant, il est raisonnable de supposer que le coût de production continuera d'augmenter avec la baisse des revenus générés, en particulier par les médicaments génériques.»

Mais Wally Hopp de l'Institute for Healthcare Policy & Innovation de l'Université du Michigan, a noté que la fabrication de médicaments est généralement moins énergivore que celle, par exemple, de l'extraction de l'aluminium. «Les secteurs les plus énergivores seraient les plus touchés par les pannes ou les baisses de tension», a-t-il déclaré à CIDRAP News. «Vous ne vous attendriez pas à ce qu'une réduction d'un intrant mineur [dans la fabrication pharmaceutique] empêche les gens de produire.»

Le plus grand risque, a-t-il dit, réside dans la production d'APIs. «Les choses qui ont les marges les plus faibles sont les choses dans lesquelles le fabricant a le moins de motivation pour rendre les chaînes d'approvisionnement plus robustes», a déclaré Hopp. «S'ils ont un producteur d'APIs à faible marge, ils ne prendront peut-être pas les bonnes décisions, ce qui les rend plus vulnérables aux perturbations.»

Bien qu'il ne s'attende pas à voir des pénuries de médicaments aux États-Unis liées à la crise énergétique, «je ne pense pas que ce soit impossible. Peut-être que des pénuries se produiront.» Au lieu de cela, a déclaré Hopp, le pays pourrait connaître une inflation à court terme des prix des médicaments et des APIs. «Vous allez simplement répercuter certaines de ces augmentations sur les consommateurs.»

Les entreprises européennes vont-elles s'installer aux États-Unis ?

La question de savoir si la crise poussera les sociétés pharmaceutiques étrangères à envisager de se délocaliser vers des pays à faibles coûts énergétiques, comme les États-Unis, est une question de débat, car dit Bolstorff c'est déjà en cours.

«Les entreprises qui considèrent la crise énergétique comme la goutte d'eau qui fait déborder le vase, elles pensent absolument à des sites de fabrication alternatifs, et chacune d'entre elles envisage les États-Unis», a-t-il déclaré. «Je sais que presque tout le monde propose un plan B et un plan C sur la fabrication pour soutenir cette capacité à long terme.»

Il est courant d'externaliser la production de médicaments et d'APIs vers des marchés indiens et chinois à moindre coût, a déclaré Margraf, «mais ils ont également leurs propres problèmes énergétiques.»

Hopp a dit que les dépenses énergétiques élevées pourraient conduire les entreprises européennes, en particulier les fabricants de médicaments génériques, à rechercher d'autres sites pour la fabrication de médicaments, mais cela ne se produira pas à court terme. Cela peut prendre 5 à 10 ans pour qu'une usine mette en place l'infrastructure, les canaux de transport et les chaînes d'approvisionnement pour devenir pleinement opérationnelle. «Vous n'allez pas échanger une usine en quelques mois», a-t-il dit.

À ce moment-là, Hopp dit qu'ils pourraient être beaucoup moins motivés à le faire, car il prévoit un retour à l'équilibre des prix de l'énergie, d'autant plus que l'Europe commence à se sevrer de sa dépendance à l'égard de la Russie en investissant dans des alternatives au gaz comme le solaire. «Les marchés mondiaux auront changé», a-t-il dit. «L'Europe a toujours été plus chère, mais reviendra probablement un peu plus chère, mais pas de manière appréciable.»

Rôle de la diversification de la chaîne d'approvisionnement

Un risque universellement reconnu est la concentration de médicaments et d'APIs dans une même région. Les entreprises asiatiques, a dit Teva, détiennent près des deux tiers des certificats réglementaires nécessaires pour produire des APIs en Europe.

«Il est alarmant de constater qu'il existe désormais 93 ingrédients actifs pour lesquels aucune entreprise européenne ne détient de certificat», indique le rapport. «Cette situation a affaibli la diversité des médicaments essentiels en Europe et donc la sécurité. Elle menace également de dégrader définitivement le secteur pharmaceutique du continent pour certains médicaments essentiels.»

La grande question de la diversification des ressources américaines en s'éloignant de la gestion linéaire de la chaîne d'approvisionnement, a dit Bolstorff, est «Qui est le capitaine qui orchestre cela? Ou faisons-nous cela de manière égale? Je pense que c'est l'une de ces choses qu'il sera intéressant de voir alors que nous traversons cette prochaine série de grandes choses perturbatrices en tant qu'industrie, pas seulement en tant qu'entreprise.»

Hopp, qui a présidé un comité des académies nationales des sciences, de l'ingénierie et de la médecine qui a rédigé un rapport de 2022 sur la sécurité de la chaîne d'approvisionnement médicale des États-Unis, a déclaré qu'il était prudemment optimiste que la pandémie a enseigné aux entreprises et aux pays l'importance de la diversification.

Aux États-Unis, par exemple, certaines sociétés pharmaceutiques envisagent des modèles de production onshore ou nearshore (utiliser des installations dans des pays politiquement amis comme le Mexique) ou des modèles de production distribués utilisant des technologies telles que la fabrication continue et l'impression 3D, a-t-il dit.

Margraf a souligné les efforts du RDSP pour relocaliser la production pharmaceutique aux États-Unis et la délocaliser vers le reste des Amériques. «Cela impliquerait que les gouvernements subventionnent les infrastructures et la production de produits pharmaceutiques aux côtés des fabricants», a-t-il dit.

Alors que les entreprises perdraient une certaine économie d'échelle, la fabrication distribuée avec plusieurs installations de production plus petites créerait «un réseau de production beaucoup plus robuste», a-t-il dit, avertissant que «nous n'allons jamais remonter là où nous étions dans le années 50.»

Les sociétés pharmaceutiques, a dit Bolstorff, devraient se poser des questions telles que «Comment puis-je tirer les leçons du retour à la normale et construire un manuel avec lequel je peux travailler pendant la prochaine perturbation ? Comment puis-je augmenter la transparence ? Comment puis-je faire un meilleur travail pour accroître la collaboration ?»

Hopp a convenu que la transparence et l'adaptation sont essentielles pour réduire la dépendance des États-Unis à l'égard des entreprises étrangères. «Le facteur inconnu est comment nous allons apprendre de cette pandémie», a-t-il dit. «Je suis optimiste à propos des humains, nous ne sommes pas des idiots complets.»

Si nous n'écoutons pas les leçons de la chaîne d'approvisionnement de la pandémie, a-t-il dit, l'avenir sera considérablement plus sombre : «Si nous y allons, lors de la prochaine pandémie, la situation sera encore pire que celle-ci.»

Des bactéries communes modifiées pour fabriquer un médicament conçu à base de polysaccharides

«Des bactéries communes modifiées pour fabriquer un médicament conçu à base de polysaccharides», source Rensselaer Polytechnic Institute.

Le processus ouvre la voie à une fabrication de médicaments sûre, éthique et rapide.

Envisageant un approvisionnement en médicaments sans animaux, des scientifiques ont, pour la première fois, reprogrammé une bactérie commune pour en faire une molécule à base de polysaccharides utilisée dans des produits pharmaceutiques et nutraceutiques. Publié dans Nature Communications, les chercheurs ont modifié E. coli pour produire du sulfate de chondroïtine, un médicament mieux connu comme complément alimentaire pour traiter l'arthrite qui provient actuellement de la trachée de vache.

E. coli génétiquement modifié est utilisé pour faire une longue liste de protéines médicinales, mais il a fallu des années pour persuader les bactéries de produire même les plus simples de cette classe de molécules de sucre liées, appelées des glycosaminoglycanes sulfatés, qui sont souvent utilisées comme médicaments et nutraceutiques. .

«C'est un défi de faire de l'ingéniérie avec E. coli afin de produire ces molécules, et nous avons dû apporter de nombreux changements et équilibrer ces changements pour que les bactéries se développent bien», a dit Mattheos Koffas, chercheur et professeur de génie chimique et biologique au Rensselaer Polytechnic Institute. «Mais ce travail montre qu'il est possible de produire ces polysaccharides en utilisant E. coli sans animaux, et la procédure peut être étendue pour produire d'autres glycosaminoglycanes sulfatés.»

Au Rensselaer, Koffas a travaillé avec Jonathan Dordick, professeur de génie chimique et biologique, et Robert Linhardt, professeur de chimie et de biologie chimique. Tous trois sont membres du Center for Biotechnology & Interdisciplinary Studies (CBIS). Dordick est un pionnier dans l'utilisation d'enzymes pour la synthèse de matériaux et dans la conception d'outils biomoléculaires pour le développement de meilleurs médicaments. Linhardt est un expert des glycanes et l’une des plus grandes autorités mondiales en matière d’héparine anticoagulante, un glycosaminoglycane sulfaté actuellement dérivé de l’intestin de porc.

Linhardt, qui a développé la première version synthétique de l'héparine, a déclaré que l'ingénierie de E. coli pour produire un médicament présente de nombreux avantages par rapport au processus d'extraction actuel ou même à un processus chimioenzymatique.

«Si nous préparons le sulfate de chondroïtine chimioenzymatiquement, et que nous fabriquons un gramme, et que cela prend un mois à faire, et que quelqu'un nous appelle et dit: 'Eh bien, maintenant j'ai besoin de 10 grammes', nous allons devoir passer un mois de plus pour faire 10 grammes», a dit Linhardt. «Alors que, avec la fermentation, vous jetez l’organisme fabriqué dans un flacon, et vous avez le matériau, qu’il s’agisse d’un gramme, de 10 grammes ou d’un kilogramme. C'est le futur.»

«La capacité de doter une bactérie simple d'une voie de biosynthèse que l'on ne trouve que chez les animaux est essentielle pour la synthèse à des échelles commercialement pertinentes. Tout aussi important est que le médicament complexe que nous avons produit chez E. coli est structurellement le même que celui utilisé comme complément alimentaire.» dit Dordick.

Koffas a décrit trois étapes majeures que l'équipe devait intégrer dans la bactérie afin qu'elle produise du sulfate de chondroïtine: l'introduction d'un groupe de gènes pour produire une molécule précurseur de polysaccharide non sulfatée, l'ingénierie des bactéries pour fournir une quantité suffisante d'une molécule donneuse de soufre énergétiquement coûteuse l'introduction d'une enzyme de transfert de soufre pour mettre la molécule donneuse de soufre sur la molécule précurseur de polysaccharide non sulfaté.

L'introduction d'une enzyme sulfotransférase fonctionnelle a posé un défi particulièrement difficile.

«Les sulfotransférases sont fabriquées par des cellules beaucoup plus complexes», a dit Koffas. «Lorsque vous les sortez d’une cellule eucaryote complexe et que vous les mettez chez E. coli, ils ne sont pas du tout fonctionnels. En gros, vous n'obtenez rien. Nous avons donc dû faire pas mal d'ingénierie des protéines pour que cela fonctionne.»

L'équipe a d'abord produit une structure de l'enzyme, puis a utilisé un algorithme pour aider à identifier les mutations qu'elles pourraient apporter à l'enzyme afin de produire une version stable qui fonctionnerait chez E. coli.

Bien que les E. coli modifiés produisent un rendement relativement faible, de l'ordre du microgramme par litre, ils se développent dans des conditions de laboratoire ordinaires, offrant une preuve de concept robuste.

«Ce travail est une étape importante dans l'ingénierie et la fabrication de produits biologiques et il ouvre de nouvelles voies dans plusieurs domaines tels que la thérapeutique et la médecine régénérative qui nécessitent un approvisionnement substantiel de molécules spécifiques dont la production est perdue avec le vieillissement et les maladies», a dit Deepak Vashishth, directeur du CBIS. «De telles avancées prennent naissance et prospèrent dans des environnements interdisciplinaires rendus possibles grâce à l'intégration unique des connaissances et des ressources disponibles au CBIS de Rensselaer .»

Danemark : la présence de résidus médicamenteux ou de pesticides dans les aliments a été rare en 2019

«Danemark : La présence de résidus médicamenteux est rare dans les aliments», source Fødevarestyrelsen.

Les chiffres de l'administration vétérinaire et alimentaire danoise montrent qu'il y a rarement des résidus d'antibiotiques illégaux dans les œufs, le fromage, la viande et le lait du Danemark.

Ainsi, en 2019, l'Administration vétérinaire et alimentaire danoise n'a constaté aucun dépassement des valeurs limites applicables, par exemple, traces d'antibiotique que les éleveurs peuvent légalement donner à leurs animaux s'ils sont malades.

Chaque année, l'Administration vétérinaire et alimentaire danoise examine plus de 12 000 échantillons d'aliments danois à la recherche de résidus de médicaments ou de substances interdites: environ 8 500 provenant de porcs, près de 2 000 provenant de bovins et environ 1 500 échantillons provenant de volailles, œufs et lait.

Les échantillons sont analysés au laboratoire de l'administration vétérinaire et alimentaire danoise. En 2019, l'administration vétérinaire et alimentaire danoise n'a trouvé que deux échantillons avec un contenu illégal. Les découvertes ont été faites dans deux fermes piscicoles.

«Danemark : Seuls quelques résidus de pesticides dans les fruits et légumes» source Fødevarestyrelsen.

Il est extrêmement rare que des résidus de pulvérisation soient au-dessus de la valeur limite dans les fruits et légumes achetés par les Danois. C'est ce qu'il se lit dans le rapport annuel sur les pesticides de l'Administration vétérinaire et alimentaire danois en collaboration avec le DTU Food Institute.

Lorsque les Danois ajoutent des carottes, des poires et des flocons d'avoine au panier, il est très rare qu'ils contiennent des résidus de pulvérisation supérieurs aux valeurs limites autorisées.

En 2019, un total de 2 055 échantillons ont été prélevés sur différents types de fruits et légumes, ainsi que de céréales, de gruau et de farine, de soi-disant céréales.Dans 98% des aliments, il n'y avait pas de résidus de pulvérisation ou des résidus de pulvérisation inférieurs à la valeur limite. Dans ce contexte, l'Administration vétérinaire et alimentaire danoise conclut que les aliments sur le marché danois sont généralement conformes aux règles en vigueur dans le domaine:

«Nous devons pouvoir être sûrs que les aliments que nous consommons ne contiennent pas de substances dangereuses. Par conséquent, il est très positif que l’inspection montre à nouveau cette année qu’il y a généralement une faible teneur en résidus de pesticides dans les fruits et légumes qui sont vendu dans les supermarchés danois », a dit Henrik Dammand Nielsen, chef d'unité à l'Administration vétérinaire et alimentaire danoise.

Les valeurs limites sont fixées aussi faibles que possible et à un niveau où les résidus de pesticides ne sont pas dangereux pour l'homme.

Dans huit échantillons de fruits, 12 échantillons de légumes et trois échantillons de céréales, des pesticides supérieurs à la valeur limite ont été retrouvés. Parmi eux, deux échantillons étaient danois et 21 échantillons étrangers. Trois échantillons ont été évalués comme présentant un risque pour la santé et ont donc été retirés du marché. L'administration vétérinaire et alimentaire danoise suit en permanence tous les résultats d'analyses.

«Tous les dépassements des valeurs limites sont inacceptables. Par conséquent, nous traitons les constatations supérieures aux valeurs limites avec une interdiction de commercialisation. Il est de la responsabilité du fabricant qu'il n'y ait pas de résidus de pesticides au-dessus de la valeur limite dans les aliments», a dit Henrik Dammand Nielsen.

Il souligne que l'administration vétérinaire et alimentaire danoise mène une campagne cette année, qui met un accent particulier sur les aliments importés, car c'est là que l'Agence danoise pour les aliments trouve souvent le plus de résidus de pulvérisation.

Les consommateurs danois qui souhaitent réduire la probabilité de consommer des pesticides peuvent réduire leur consommation d'environ un tiers s'ils achètent des produits récoltés au Danemark lorsque cela est possible - et encore plus s'ils achètent également des produits bio.

Réponses multiples au stress induites par des médicaments qui inhibent la formation de biofilms chez Escherichia coli.

Un récent article paru dans Applied and Environmental Microbiology s'est intéressé aux réponses multiples au stress induites par des médicaments qui inhibent la formation de biofilms chez Escherichia coli. L'article est disponible en accès libre.

Résumé
Dans la plupart des écosystèmes, les bactéries existent principalement sous forme de biofilms structurés associés à la surface qui peuvent être très tolérants aux antibiotiques et représentent donc un problème de santé important.

Ici, nous avons exploré la réutilisation de médicaments en tant que stratégie pour identifier de nouveaux composés antibiofilm, en criblant plus de 1000 composés de la bibliothèque chimique de Prestwick, des médicaments approuvés pour des activités spécifiques qui empêchent la formation de biofilm par Escherichia coli.

La plupart des composés inhibiteurs de croissance, qui comprennent des médicaments antibactériens connus mais également antiviraux et autres, ont également réduit la formation de biofilm.

Cependant, nous avons également identifié plusieurs médicaments inhibiteurs du biofilm à des doses où seul un effet faible ou aucun effet sur la croissance planctonique pouvait être observé. Les activités des composés antibiofilms les plus spécifiques ont été davantage caractérisées en utilisant l'analyse de l'expression génique, la protéomique et la microscopie.

Nous avons observé que la plupart de ces médicaments agissaient en réprimant les gènes responsables de la production de curli, un composant majeur de la matrice de biofilm de E. coli. Cette répression s'est apparemment produite par l'induction de plusieurs réponses différentes au stress y compris des dommages à l'ADN et à la paroi cellulaire, et à l'homéostasie des cations divalents, démontrant que la formation de biofilm peut être inhibée par une variété de mécanismes moléculaires.

Un médicament testé, le tyloxapol, n'a pas affecté l'expression de curli ou la croissance cellulaire, mais a plutôt inhibé la formation de biofilm en supprimant l'attachement bactérien à la surface.

Importance
La prévention de la formation de biofilm bactérien est l'un des défis majeurs actuels en microbiologie. Ici, en criblant systématiquement un grand nombre de médicaments approuvés pour leur capacité à supprimer la formation de biofilm par Escherichia coli, nous avons identifié un certain nombre de composés antibiofilms potentiels. Nous avons en outre démontré différents mécanismes d'action pour des composés individuels, de l'induction du stress réplicatif au déséquilibre de l'homéostasie cationique à l'inhibition de l'attachement bactérien à la surface.

Nos travaux démontrent le potentiel de la réutilisation de médicaments pour la prévention de la formation de biofilm bactérien et suggèrent qu'également pour d'autres bactéries, le spectre d'activité des composés antibiofilms est susceptible d'être large.

En conclusion de leur article, les auteurs indiquent,

En résumé, en effectuant un examen approfondi, nous avons pu identifier plusieurs médicaments qui suppriment spécifiquement la formation de biofilms par les souches commensales et pathogènes de E. coli tout en ayant un effet faible ou aucun effet sur la croissance bactérienne à une concentration donnée.

Alors que l'un des médicaments antibiofilms identifiés a spécifiquement empêché l'adhérence, l'effet d'autres médicaments était dû à la suppression de la production de curli et donc de l'agrégation cellulaire.

Cela s'est apparemment produit en raison de l'induction de différentes réponses au stress, y compris une homéostasie perturbée des cations divalents, des dommages à l'ADN ou des perturbations de la biosynthèse de la paroi cellulaire. Les mêmes traitements ont également induit l'expression de gènes de motilité, stimulant ainsi probablement la dispersion cellulaire. Une telle suppression induite par le stress de la formation de biofilm et de l'induction de la motilité était inattendue car chez E. coli, l'expression de curli est sous régulation positive tandis que l'expression flagellaire est sous régulation négative par la réponse générale au stress, et les biofilms favorisent généralement la résistance au stress.

Il reste à déterminer si cet effet est courant et si l'induction du stress par ces médicaments ou par d'autres médicaments pourrait également inhiber la formation de biofilms chez d'autres bactéries. Enfin, la suppression de l'expression de curli pourrait avoir des applications cliniques en plus de l'inhibition de la formation de biofilms puisque les fibres de curli sont connues pour être généralement importantes pour la pathogénicité de E. coli.