La lumière bleue antimicrobienne peut-elle contribuer au développement de résistances ?

Un criblage de 4 000 mutants monogéniques de E. coli a révélé 64 gènes protecteurs de la lumière bleue pouvant être impliqués dans la tolérance ou la résistance au traitement par la lumière. En savoir plus dans cette étude parue dans Microbiology Spectrum, une revue de l’ASM, «Can antimicrobial blue light contribute to resistance development? Genome-wide analysis revealed aBL (antimicrobial blue light)-protective genes in Escherichia coli».

Can antimicrobial blue light (aBL) contribute to resistance development? A screen of 4,000 single-gene E. coli mutants revealed 64 aBL-protective genes that may be involved in tolerance or resistance to the light treatment. Learn more in @JournalSpectrum: https://t.co/vdYzoiZoZ0 pic.twitter.com/aBEJr4NUer

— ASM (@ASMicrobiology) December 22, 2023

Le blog vous avait proposé deux article sur la lumière bleue,

- Inactivation de Listeria monocytogenes par exposition à la lumière bleue à différentes longueurs d'onde et sur différents matériaux

- La lumière bleue en tant que stratégie pour améliorer la sécurité alimentaire en réduisant la contamination par L. monocytogenes dans les environnements de production alimentaire

Des chercheurs développent des lingettes nettoyantes, naturelles, antimicrobiennes et lavables

«Des chercheurs développent des lingettes nettoyantes, naturelles, antimicrobiennes et lavables», source ARS de l’USDA.

La plupart des lingettes antimicrobiennes, qui sont principalement constituées de fibres synthétiques comme le polyester et le polypropylène, sont jetées après une seule utilisation et finissent dans des décharges où elles peuvent rester pendant des centaines d'années et devenir une source de pollution environnementale par les fibres microplastiques. Mais des chercheurs de l’ARS de l’USDA) ont récemment mis au point des lingettes antimicrobiennes durables lavables en machine qui peuvent être utilisées au moins 30 fois pour nettoyer les surfaces dures et non poreuses.

Il y a eu une augmentation remarquable de l'utilisation de lingettes antimicrobiennes en raison de la sensibilisation croissante à la protection de la santé personnelle. Selon le rapport du Antimicrobial Wipes Market Outlook, le marché mondial des lingettes antimicrobiennes devrait atteindre 21,6 milliards de dollars d'ici 2030.

Des chercheurs de l'ARS ont développé des lingettes antimicrobiennes en utilisant de la fibre de coton brut qui produit naturellement des nanoparticules d'argent à l'intérieur de la fibre en présence d'un précurseur d'argent. Ces nanoparticules d'argent incorporées peuvent alors libérer des ions d'argent qui agissent comme des agents antibactériens et tuent les bactéries dangereuses.

«Les nanoparticules d'argent sont l'un des agents antimicrobiens populaires utilisés pour produire des produits textiles anti-infectieux et anti-odeurs et d'autres produits de santé personnels», a déclaré Sunghyun Nam, ingénieur de recherche à la Cotton Chemistry and Utilization Research Unit de l'ARS, Nouvelle-Orléans.

Selon Nam, les personness pourront nettoyer les surfaces en mouillant les chiffons antimicrobiens avec de l'eau du robinet, puis en essuyant les surfaces. Dans leurs recherches, les scientifiques ont découvert que les lingettes tuaient 99,9% des bactéries dangereuses, S. aureus et P. aeruginosa sur les surfaces.

La technologie derrière cette recherche est avantageuse à plusieurs égards. Elle omet des prétraitements conventionnels des fibres de coton brut (tels que le lavage et le blanchiment), qui consomment un grand nombre de produits chimiques et d'énergie. Elle ne nécessite aucun agent chimique à l'exception d'un précurseur d'argent.

Elle transforme également les fibres de coton elles-mêmes en agents antimicrobiens plutôt que de servir de support d'agents antimicrobiens, ce qui les rend réutilisables. Les lingettes antimicrobiennes sont fabriquées à partir de fibres de coton naturelles, plutôt que de fibres synthétiques conventionnelles à base de pétrole.

Pour réutiliser les lingettes, les personnes peuvent simplement les laver à la machine.

«Nous avons également constaté que les lingettes détruisaient toujours avec succès les agents pathogènes, même après avoir été lavées 30 fois en machine», a déclaré Nam. «Les lingettes régénèrent leur surface antimicrobienne chaque fois qu'elles sont mouillées ou lavées car les nanoparticules incorporées agissent comme un réservoir d'ions d'argent.»

Nam a déclaré qu'un autre avantage important de la technologie d'intégration est de minimiser les impacts environnementaux négatifs liés à la lessivage des nanoparticules.

«Ces lingettes sont conçues pour dégager progressivement de faibles niveaux d'ions d'argent des nanoparticules intégrées à l'intérieur de la fibre de coton pendant toute la durée d'utilisation et épuiser les nanoparticules», a dit Nam.

En développant des lingettes antimicrobiennes réutilisables et lavables, Nam et ses collègues visent à trouver des alternatives durables pour réduire les déchets environnementaux provenant de l'élimination des lingettes antimicrobiennes à usage unique.

Plus de détails sur l'étude et la technologie derrière les lingettes antimicrobiennes sont publiés dans la revue Molecules, «Washable Antimicrobial Wipes Fabricated from a Blend of Nanocomposite Raw Cotton Fiber».

Légende la photo. Image au microscope électronique à transmission de la coupe transversale de la fibre de coton brut traitée : des nanoparticules d'argent ont été produites et intégrées dans la paroi cellulaire primaire de la fibre de coton brut. (Photo de Sunghyun Nam)

One Health : Des bactéries résistantes à des antimicrobiens couramment utilisés sont encore fréquemment détectées chez les humains et les animaux, selon l'ECDC et l'EFSA

«Des bactéries résistantes à des antimicrobiens couramment utilisés sont encore fréquemment détectées chez les humains et les animaux», source EFSA du 6 mars 2023.

Une résistance de Salmonella et Campylobacter aux antimicrobiens couramment utilisés est fréquemment observée chez les humains et les animaux, révèle un rapport publié aujourd'hui par le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC) et l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA). Cependant, la résistance simultanée à des antimicrobiens d'importance critique pour les humains a généralement été détectée à de faibles concentrations, sauf pour certains types de Salmonella et de Campylobacter coli dans plusieurs pays.

«La résistance aux antimicrobiens est l’une des plus grandes menaces auxquelles nous sommes confrontés dans le monde entier et elle affecte tant les humains, que les animaux et l’environnement. Travailler ensemble reste essentiel pour résoudre ce problème complexe. Dans notre travail, nous incarnons l'approche «Une seule santé», qui tient compte des liens étroits et de l'interdépendance de la santé des humains, des animaux, des plantes et de l'environnement dans son ensemble», ont déclaré dans une déclaration conjointe Mike Catchpole et Carlos Das Neves, respectivement scientifiques en chef de l’ECDC et de l’EFSA.

Des tendances encourageantes ont été observées dans plusieurs pays, où une proportion croissante de bactéries provenant d'animaux producteurs d'aliments se sont révélées sensibles à tous les antimicrobiens testés. En outre, la prévalence des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) et de bactéries E. coli productrices de bêta-lactamases AmpC (AmpC) diminue.

Une diminution de la résistance de Salmonella à l'ampicilline et à la tétracycline a également été observée chez les humains dans plusieurs pays au cours de la période 2013–2021. Ce phénomène était particulièrement évident pour S. Typhimurium, un type de Salmonella couramment associé aux porcs et aux veaux, qui est souvent multirésistant aux médicaments. Les données montrent également des tendances à une diminution de la résistance de Campylobacter jejuni à l'érythromycine chez les humains et les poulets de chair.

Ce type d'antimicrobien est très important dans le traitement de la campylobactériose.

Toutefois, pour la même période, le rapport montre également une tendance croissante de la résistance de S. Enteritidis et de C. jejuni à la ciprofloxacine chez les humains. S. Enteritidis et C. jeuni causent la plupart des cas d'infection à la salmonellose et à la campylobactériose chez les humains.

Des tendances similaires ont été observées chez C. jejuni provenant de poulets de chair entre 2009 et 2020, où la résistance à la ciprofloxacine a augmenté dans plusieurs pays. Le niveau de résistance à la ciprofloxacine chez Campylobacter est maintenant si élevé que cet antimicrobien ne peut plus être recommandé dans le traitement des infections graves à Campylobacter chez les humains.

La résistance de E. coli aux carbapénèmes demeure rare chez les humains et les animaux producteurs d'aliments . Les carbapénèmes étant une classe d'antimicrobiens de dernier recours, toute découverte d'une résistance chez les bactéries zoonotiques serait préoccupante. Par conséquent, il faut continuer à surveiller de près et à étudier la résistance aux carbapénèmes.

On lira dans ce contexte «La résistance aux antibiotiques en santé animale en 11 questions», document du 16 novembre 2022 de l’Anses.

L'antibiorésistance est une problématique majeure à la fois pour la santé humaine et animale. L'émergence et la diffusion de souches de bactéries résistantes aux antibiotiques remettent en question l'efficacité de ces traitements. Préserver l'efficacité des antibiotiques constitue donc un réel défi de santé publique qui nécessite une approche intégrée selon le concept One Health, une seule santé humaine et animale.

Effet de la formation de biofilm par des bactéries Gram négatif résistantes aux antimicrobiens en chambre froide sur la survie dans des lignes de transformation laitière

Voici un article paru dans International J. Food Microbiolgy qui a pour titre, «Effet de la formation de biofilm par des bactéries Gram négatif résistantes aux antimicrobiens en chambre froide sur la survie dans des lignes de transformation laitière».

Faits saillants
- La plupart des bactéries Gram négatif isolées étaient résistantes à un ou plusieurs antimicrobiens.
- La formation de biofilm à 5°C augmentait avec l'augmentation du temps d'exposition.
- Cela peut améliorer la tolérance des bactéries résistantes aux antimicrobiens à la pasteurisation.
- Avec le traitement thermique, les cellules du biofilm sont restées viables alors que les cellules planctoniques sont mortes.
- Le traitement thermique a augmenté l'expression des gènes liés au choc thermique uniquement dans les cellules du biofilm.

Résumé

Les bactéries Gram négatif résistantes aux antimicrobiens présentes dans les produits laitiers peuvent transférer la résistance antimicrobienne au microbiote intestinal chez l'homme et avoir un impact négatif sur la qualité du produit. Dans cette étude, nous avons cherché à étudier leur distribution dans les chaînes de transformation laitière et à évaluer la formation de biofilm et la tolérance à la chaleur dans des conditions de type chaîne de transformation laitière. De plus, nous avons comparé l'expression relative des gènes généraux et liés au stress thermique ainsi que des gènes liés à la détérioration entre le biofilm et les cellules planctoniques sous des contraintes consécutives, similaires à celles des chaînes de transformation laitière. La plupart des espèces de bactéries Gram négatif isolées dans cinq usines de transformation laitière différentes étaient résistantes à un ou plusieurs antimicrobiens. La formation de biofilm par les bactéries à 5°C augmentait avec l'augmentation du temps d'exposition. En outre, les cellules des biofilms sont restées viables sous traitement thermique, alors que toutes les cellules planctoniques des souches sélectionnées sont mortes.

L'expression des gènes liés au choc thermique a augmenté de manière significative avec le traitement thermique dans les biofilms, mais a surtout diminué dans les cellules planctoniques.

Ainsi, la formation de biofilm dans des conditions de stockage du lait cru peut améliorer la tolérance des bactéries Gram négatif résistantes aux antimicrobiens à la pasteurisation, augmentant ainsi leur persistance dans les chaînes de transformation et les produits laitiers. De plus, la différence de réponse au stress thermique entre le biofilm et les cellules planctoniques peut être attribuée à l'expression différentielle des gènes liés au stress thermique.

Par conséquent, cette étude contribue à la compréhension de la façon dont les bactéries Gram négatif persistent sous des contraintes consécutives dans les procédures de transformation laitière et du mécanisme potentiel sous-jacent à la tolérance à la chaleur dans les biofilms.

Commentaire

Il reste à savoir si ces bactéries Gram négatifs sont réellement résistantes aux antimicrobiens. Voir à ce sujet, Impact du chlorure de benzalkonium et d'autres désinfectants sur la résistance bactérienne aux antimicrobiens, De la sensibilité réduite de Listeria monocytogenes au chlorure de benzalkonium dans les environnements de transformation alimentaire, selon une évaluation intégrée et A propos du chlorure de benzalkonium.

Impact du chlorure de benzalkonium et d'autres désinfectants sur la résistance bactérienne aux antimicrobiens

Un article de Jean-Yves Maillard, paru dans Journal of Applied Microbiology, disponible en accès libre, il y a quelques mois, traite de l’«Impact du chlorure de benzalkonium, du chlorure de benzéthonium et du chloroxylénol sur la résistance bactérienne aux antimicrobiens». Comme le blog s’intéresse aux désinfectants utilisés en entreprise alimentaire et ailleurs, je vous apporte des éléments sur ce sujet important.

Résumé

Cette revue a examiné 3 655 articles sur le chlorure de benzalkonium (BKC), le chlorure de benzéthonium (BZT) et le chloroxylénol (CHO) dans le but de comprendre leur impact sur la résistance aux antimicrobiens. Suite à l'application des critères d'inclusion/exclusion, seuls 230 articles ont été retenus pour analyse ; 212 concernaient le BKC, avec seulement 18 pour CHO et BZT. Soixante-dix-huit pour cent des études ont utilisé la CMI pour mesurer l'efficacité du BKC. Très peu d'études ont défini le terme de «résistance» et 85% des études ont défini la «résistance» comme une augmentation <10 fois (40% aussi faible que 2 fois) de la CMI. Seules quelques études in vitro ont rapporté des produits formulés et lorsqu'elles l'ont fait, les produits ont obtenu de meilleurs résultats. Les études in vitro examinant l'impact de l'exposition au BKC sur la résistance bactérienne ont utilisé soit un protocole d'entraînement par étapes, soit une exposition à des concentrations constantes de BKC. Dans ces cas, l'exposition au BKC a entraîné une élévation de la CMI ou/et de la CMB, souvent associée à un efflux, et parfois à une modification du profil de sensibilité aux antibiotiques. La pertinence clinique de ces résultats n'a cependant été ni rapportée, ni abordée. Il convient de noter que plusieurs études ont rapporté que les souches bactériennes avec une CMI ou CMB élevée restaient sensibles à la concentration de BKC en cours d'utilisation. Il a été démontré que l'exposition au BKC réduisait la diversité bactérienne dans des microcosmes microbiens complexes, bien que la signification clinique d'un tel changement n'ait pas été établie. L'impact de l'exposition au BKC sur la dissémination des gènes résistants (notamment l'efflux) reste spéculatif, bien qu'il se manifeste que les isolats cliniques, vétérinaires et alimentaires avec une CMI élevée du BKC portaient plusieurs gènes de la pompe à efflux. La corrélation entre l'utilisation du BKC et le portage, le maintien et la diffusion du gène n'a pas non plus été établie. Le manque d'interprétation clinique et de significativité dans ces études ne permet pas d'établir avec certitude le rôle du BKC sur la RAM en pratique. La littérature limitée sur le BZT et le CHO ne permettent pas de conclure que ceux-ci auront un impact négatif sur la résistance bactérienne émergente dans la pratique.

Conclusion

L'utilisation de produits contenant du BKC, du BZT et du CHO a été considérée comme une préoccupation pour le développement potentiel d'une diminution de la sensibilité bactérienne à ces biocides et/ou antibiotiques chimiothérapeutiques. Au total, 3 655 articles scientifiques mentionnant ces biocides ont été analysés. La grande majorité n'a pas rempli les critères d'inclusion et dans l'ensemble, très peu d'articles pertinents traitant spécifiquement de la résistance aux antimicrobiens ont été retenus. La plupart des études concernaient le BKC, avec 212 articles retenus, et très peu concernaient le CHO (12) et le BZT (6).

Un problème évident avec la littérature scientifique était le manque de normalisation de la méthode utilisée pour mesurer la sensibilité aux biocides et aux antibiotiques. Par exemple, avec la littérature sur le BKC, la majorité des études 161/212 (76%) rapportent des données de la CMI qui ne reflètent pas l'utilisation du produit dans la pratique. Seuls 27% d'entre eux (43/161) ont utilisé un protocole standardisé, principalement la méthode de microdilution en bouillon CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute) ou la méthode de dilution sur gélose. De plus, seulement 10% (21/212) des études retenues ont fourni des informations sur la CMB et seulement 10% (22/212) ont réalisé des tests bactéricides tels que l’essai en suspension. L'utilisation d'une augmentation de la CMI comme seul indicateur de résistance a été critiquée comme ne reflétant pas l'utilisation du produit dans la pratique, mais comme fournissant simplement une indication qu'un biocide peut modifier un phénotype bactérien (Maillard et al., 2013 ; Russell & McDonnell, 2000). Il a longtemps été soutenu qu'un changement de CMI n'indique pas nécessairement qu'une bactérie sera résistante à un biocide, en particulier lorsque l'on considère que la concentration utilisée dans un produit est souvent considérablement plus élevée (> 1000 fois) que la CMI (Maillard et al ., 2013 ; Russell et McDonnell, 2000). Pour ajouter une certaine perspective, le manuel des excipients pharmaceutiques (Rowe et al., 2009) rapporte des concentrations en cours d'utilisation de BKC pour la conservation des préparations pharmaceutiques de 100 à 200 mg l−1 et aussi faible que 20 mg l−1 pour les formulations otiques . En pratique, les savons à base de BKC contiennent entre 1 et 10 g l−1 de BKC, les produits désinfectants à base de BKC contiennent des concentrations de BKC allant de 200 à 400 mg l−1, tandis que les désinfectants hospitaliers contiennent généralement 1,2 à 2,4 g l−1 de BKC. Une concentration de BKC de 1 g l−1 représente les extrémités inférieures des plages de la monographie d'éligibilité active pour une utilisation dans les produits antiseptiques couverts par l'antiseptique en vente libre. Les augmentations de la CMI après une exposition répétée à la même concentration de BKC (tableau 1) plutôt qu'un entraînement par étapes (exposition répétée à une concentration croissante de BKC), ont entraîné une CMI de BKC < 50 mg l−1 chez une seule espèce bactérienne (Kawamura-Sato et al., 2008). Deux manuscrits récents ont étudié l'effet de la co-exposition du BKC avec un antibiotique et ont démontré une activité antibiotique réduite (Pietsch et al., 2021 ; Short et al., 2021). Alors que la science est intéressante, la probabilité d'une co-exposition se produisant dans la pratique est faible.

Des isolats cliniques, vétérinaires et environnementaux montrant une CMI du BKC élevée portent de nombreux gènes de la pompe à efflux. La corrélation entre l'utilisation du BKC et le portage et la dissémination du gène d'efflux n'a été établie dans aucune étude in vitro. La signification clinique d'une diminution de la sensibilité aux antibiotiques chez les isolats présentant une diminution de la sensibilité au BKC n'a pas été bien étudiée. Lorsqu'une résistance clinique aux antibiotiques a été observée, une corrélation directe avec l'utilisation du BKC n'a pas été établie. De plus, il n'existe aucune information sur l'impact du BKC sur le transfert ou le maintien des gènes de résistance. Les isolats bactériens présentant une sensibilité réduite au BKC ne se sont pas révélés plus virulents (dans les essais sur les animaux) et l'aptitude accrue (mesurée par le taux de croissance) des isolats présentant une sensibilité réduite au BKC, lorsqu'elle a été étudiée, s'est avérée, peut-être sans surprise, être élevée en présence de BKC. Parmi les 230 articles retenus, un seul article in situ a soulevé une préoccupation selon laquelle l'exposition répétée au BKC sélectionne des bactéries conduisant à un changement clinique de la sensibilité aux antibiotiques. Il n'est cependant pas clair si le changement du profil de sensibilité aux antibiotiques était uniquement dû aux produits contenant du BKC, car le produit de lavage des mains utilisé dans cette étude contenait du triclosan, qui est connu pour affecter la sensibilité aux antimicrobiens.

Le nombre limité d'études pertinentes sur CHO et BZT ne permet pas de conclure que l'utilisation de ces actifs pourrait entraîner une augmentation de la sensibilité au CHO ou au BZC ou/et aux antibiotiques chimiothérapeutiques. Il n'existe aucune information sur l'impact du CHO ou du BZC sur le transfert ou le maintien de gènes résistants.

Malgré l'abondante littérature sur la «résistance» aux antimicrobiens, l'aspect pratique des résultats reste limité. L'utilisation de normes reconnues pour tester l'activité des biocides et des antibiotiques permettrait une meilleure comparaison entre les données et fournirait une certaine signification clinique. Le débat sur l'utilisation des données de la CMI n'est pas clos puisque la détermination de la CMI prend moins de temps et peut être automatisée. L'utilisation d'une concentration d'essai pertinente telle que la concentration «pendant l'utilisation» permettrait de mieux interpréter la signification pratique d'une augmentation de la CMI. L'augmentation d'isolats porteurs de plusieurs gènes d'efflux peut être préoccupante, mais la signification clinique d'un tel portage doit être établie. De même, l'impact des biocides (généralement) sur le maintien des gènes d'efflux (ou autres), les mutations forcées et le transfert de gènes nécessitait encore des investigations complémentaires. En fin de compte, l'utilisation de biocides pour contrôler et/ou éliminer les pathogènes reste essentielle dans de nombreux environnements, et cela doit être correctement équilibré contre les risques réalistes de résistance antimicrobienne émergente.

NB : L'American Cleaning Institute a chargé Biocide Consult Ltd de rédiger un rapport complet sur la résistance au BKC, au BZT et au CHO afin d'aider à la soumission d'un document sur l'impact du BKC, du BZT et du CHO sur la RAM à la FDA des États-Unis. Cet examen est basé en partie sur ce rapport. Jean-Yves Maillard est le directeur de Biocide Consult Ltd.

35 000 décès annuels dus à la résistance aux antimicrobiens dans l'UEet dans l'Espace Economique Européen, selon l'ECDC

«35 000 décès annuels dus à la résistance aux antimicrobiens dans l'UE/EEE», source ECDC.

Plus de 35 000 personnes meurent chaque année d'infections résistantes aux antimicrobiens dans l'UE/EEE, selon les estimations présentées dans un nouveau rapport publié le 17 novembre 2022. Le nombre estimé de décès dans le rapport examine les années 2016-2020 et montre une augmentation par rapport aux estimations précédentes. L'impact sur la santé de la résistance aux antimicrobiens (RAM) est comparable à celui de la grippe, de la tuberculose et du VIH/SIDA combinés.

Dans l'ensemble, les dernières données montrent des tendances à la hausse significative du nombre d'infections et de décès attribuables pour presque toutes les combinaisons de résistance bactérie-antibiotique, en particulier dans les établissements de santé. En 2021, le nombre de cas signalés d'espèces de Acinetobacter résistants à différents groupes d'antimicrobiens a plus que doublé (+121%) par rapport à la moyenne de 2018-2019. Un autre exemple est le pourcentage de cas de Klebsiella pneumoniae résistants aux carbapénèmes - un antibiotique souvent utilisé en dernier recours - dont on a enregistré une augmentation de 31% en 2020 et une nouvelle augmentation de 20% en 2021. Ce sont des pathogènes difficiles à contrôler. éradiquer une fois établi dans les établissements de santé. De plus, le nombre de cas signalés de Candida auris a presque doublé entre 2020 et 2021 et était considérablement plus élevé que les années précédentes.

Une diminution de 23% de la consommation totale d'antimicrobiens chez l'homme, dans les secteurs des soins primaires et hospitaliers combinés, a été observée dans l'UE/EEE au cours de la période 2012-2021. Bien qu'il s'agisse d'un exploit, la proportion d'antibiotiques à «large spectre» utilisés, en particulier dans les hôpitaux, a augmenté. Entre 2012 et 2021 dans les hôpitaux, la consommation d'antibiotiques «à large spectre» a augmenté de 15%, la consommation de carbapénèmes de 34% et la proportion d'antibiotiques «de réserve», c'est-à-dire d'antibiotiques qu'il convient de réserver au traitement des polychimiothérapies confirmées ou suspectées. infections résistantes - ont plus que doublé au cours de la même période.

Les pourcentages de RAM signalés variaient considérablement d'un pays à l'autre pour plusieurs combinaisons d'espèces bactériennes et de groupes d'antimicrobiens. En général, les pourcentages de RAM les plus faibles ont été signalés par les pays du nord de l'Europe et les plus élevés par les pays du sud et de l'est de l'Europe.

Dernières données

- Assessing the health burden of infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU/EEA, 2016-2020 (Évaluation de la charge sanitaire des infections à bactéries résistantes aux antibiotiques dans l'UE/EEE, 2016-2020). Surveillance, 17 novembre 2022.
- Surveillance of antimicrobial resistance in Europe, 2021 data (Surveillance de la résistance aux antimicrobiens en Europe, données 2021). Rapport, 17 novembre 2022
- Antimicrobial consumption in the EU/EEA (ESAC-Net) - Annual Epidemiological Report for 2021 (Consommation d'antimicrobiens dans l'UE/EEE (ESAC-Net) - Rapport épidémiologique annuel pour 2021). Rapport Surveillance, 17 novembre 2022.
- Antimicrobial resistance in the EU/EEA (EARS-Net) - Annual epidemiological report for 2021 (Résistance aux antimicrobiens dans l'UE/EEE (EARS-Net) - Rapport épidémiologique annuel pour 2021). Rapport Surveillance, 17 novembre 2022.
- Antimicrobial consumption dashboard (ESAC-Net) (Tableau de bord de la consommation d'antimicrobiens ou ESAC-Net)
- Data from the ECDC Surveillance Atlas - Antimicrobial resistance (Données de l'Atlas de surveillance de l'ECDC - Résistance aux antimicrobiens)

En novembre 2021, le blog indiquait que Les données européennes montrent une forte baisse de l'utilisation d'antibiotiques en ville pendant la pandémie. Tout évolue ...

NB : L'image provient de ce site.

Les marqueurs de résistance aux antimicrobiens chez le poulet britannique restent stables

«Les marqueurs de résistance aux antimicrobiens chez le poulet britannique restent stables», source article de Joe Whitworth paru le 27 janvier 2022 dans Food Safety News.

Selon un rapport, les taux de E. coli résistant aux antimicrobiens (RAM) chez le poulet au Royaume-Uni sont restés stables au cours des dernières années.

Les résultats proviennent d'une enquête sur la résistance aux antimicrobiens de E. coli chez le poulet réfrigéré vendu au détail en 2020 publiée par la Food Standards Agency (FSA), EU Harmonised Surveillance of Antimicrobial Resistance (AMR) in E. coli from Retail Meats in UK (2020 - Year 6, chicken). Les bactéries E. coli génériques peuvent être des indicateurs utiles des profils de résistance aux antimicrobiens.

Au total, 315 échantillons de viande de poulet ont été collectés, principalement en Angleterre mais certains en Ecosse, au Pays de Galles et en Irlande du Nord, dans 10 chaînes de supermarchés. Presque tous étaient d'origine britannique, mais cinq venaient de Pologne et un d'Irlande. Les types de viande étaient le poulet entier, les poitrines de poulet et d'autres coupes, y compris les quartiers, les cuisses, les hauts de cuisse et les pilons.

Au total, 41 des 315 échantillons analysés étaient positifs pour E. coli producteurs de bêta-lactamase à spectre étendu ou BLSE ou AmpC. Entre 2018 et 2020, le pourcentage d'échantillons positifs était quasiment le même. Il y a eu une augmentation du pourcentage d'isolats avec un phénotype BLSE mais une diminution de ceux avec un phénotype AmpC au cours de cette période.

La récupération du phénotype E. coli producteurs de BLSE variait de 0% à 22,1% des échantillons testés par supermarché.

Résultats sur la colistine

Trois échantillons provenant de Pologne possédaient le gène de résistance à la colistine transférable mcr-1. C'est la première fois que l’on découvre que des échantillons de poulet vendus au détail étaient positifs pour E. coli résistant à la colistine régulée par le plasmide mcr. Une évaluation des risques a jugé que le risque était très faible.

La traçabilité de la FSA a révélé que les trois échantillons provenaient de deux locaux agréés en Pologne. Il a été confirmé que la colistine était utilisée sur le troupeau de poulets.

Les types de gènes prédominants récupérés à partir de viande de poulet vendue au détail diffèrent de ceux qui causent des maladies au Royaume-Uni, ce qui suggère que le poulet n'est pas une source majeure de BLSE chez l'homme.

Aucun des 41 isolats de E. coli n'était résistant aux antimicrobiens de dernier recours, les carbapénèmes, qui sont utilisés pour traiter les infections graves lorsque les autres options ont échoué.

Environ 60% des isolats étaient résistants aux antibiotiques de la famille des quinolones (ciprofloxacine ou acide nalidixique) ou au chloramphénicol. La plupart des isolats étaient résistants au sulfaméthoxazole et aux tétracyclines, et la moitié étaient résistants au triméthoprime.

Le projet, dirigé par Hallmark Meat Hygiene et l'Animal and Plant Health Agency, faisait partie de la surveillance européenne, mais malgré le fait que le Royaume-Uni ait quitté l'UE, la FSA va continuer à surveiller la résistance aux antimicrobiens dans les viandes vendues au détail.

D'octobre à décembre 2021, il y avait 100 échantillons de viande de bœuf et 100 échantillons de viande de porc en vente au détail collectés dans les quatre pays britanniques.

L'analyse implique l'isolement initial et l'enrichissement de E. coli à partir de tous les échantillons de viande, avant de tester la résistance aux antimicrobiens, en particulier les BLSE, AmpC et les E. coli producteurs de carbapénémases. L'analyse de la résistance à la colistine et des gènes mcr résistants à la colistine sera également incluse.

Les travaux permettront de déterminer si ces viandes présentent un risque pour la santé publique en lien avec la RAM et permettront de suivre les tendances dans le temps.

Recherche sur les gènes de la RAM dans les aliments prêts à consommer

Une autre étude a examiné la diversité des gènes de la RAM dans 52 aliments prêts à consommer, comprenant du lait, des tomates, des bananes, du fromage et du jambon des huit plus grands distributeurs en 2019.

Au total, 256 échantillons ont été testés par les chercheurs, dont 33 types de produits, 17 de produits laitiers et deux types de viande cuite. Les chercheurs du Fera ont déclaré que le nombre d'échantillons était insuffisant pour permettre une comparaison du risque d'exposition entre les denrées alimentaires.

Les scientifiques ont détecté 477 gènes de la RAM distincts de 111 familles distinctes de gènes de la RAM dans les échantillons d'aliments prêts à consommer. Les gènes associés à la résistance à la colistine et à la méthicilline ont été rarement retrouvés. Plus de 50 types différents de gènes de résistance aux fluoroquinolones ont été retrouvés dans divers types de produits. Une résistance aux carbapénèmes et aux BLSE potentielles ont également été retrouvées dans une proportion élevée de régimes alimentaires individuels.

Cependant, l'étude n'a pas analysé si les gènes fonctionnaient et rendaient les bactéries résistantes à ces antibiotiques. Il a également constaté qu'il était plus efficace d'extraire l'ADN bactérien de fruits comme les pommes qui pouvaient être rincées, plutôt que d'aliments comme le lait.

Aux lecteurs du blog

Comme le montre cette notice de la BNF, le blog Albert Amgar a été indexé sur le site de la revue PROCESS Alimentaire. 10 052 articles initialement publiés par mes soins de 2009 à 2017 sur le blog de la revue sont aujourd’hui inacessibles. Disons le franchement, la revue ne veut payer 500 euros pour remettre le site à flots, alors qu’elle a bénéficié de la manne de la publicité faite lors de la diffusion de ces articles.

Un rapport conjoint OMS et ECDC révèle que la résistance aux antimicrobiens est répandue en Europe

«Un rapport conjoint OMS et ECDC révèle que la résistance aux antimicrobiens est répandue en Europe», source article de Chris Dall paru dans CIDRAP News le 27 janvier 2022.

Un rapport publié par le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC) et le Bureau régional pour l'Europe de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) montre que la résistance aux antimicrobiens (RAM) est répandue dans toute la région.

Le rapport conjoint comprend des données de surveillance de 2020 recueillies par le réseau européen de surveillance de la résistance aux antimicrobiens (EARS-Net) et le réseau de surveillance de l'Asie centrale et de l'Europe de la résistance aux antimicrobiens (CAERARS), qui couvrent ensemble 29 pays de l'Union européenne et de l'activité économique européenne (UE/EEE) et 12 pays de la Région européenne de l'OMS, plus le Kosovo. Il s'agit du premier rapport d'une série publiée conjointement par l'ECDC et la Région européenne de l'OMS, et il vise à aligner à 100% la surveillance de la RAM en Europe.

«Le rapport qui en résulte est un élément essentiel des efforts de surveillance en cours et, pour la première fois, donne un aperçu de la situation de la RAM en Europe et des informations nécessaires pour que les différents acteurs à travers l'Europe puissent prendre des mesures contre la RAM», a écrit Andrea, directrice de l'ECDC. Ammon, dans un avant-propos au rapport.

«Sérieuses limitations» dans les options de traitement

Parmi les principales conclusions du rapport conjoint, qui couvre huit pathogènes bactériens, figurent des niveaux élevés de résistance aux céphalosporines et aux carbapénèmes de troisième génération parmi les isolats de Klebsiella pneumoniae, 30% des pays signalant une résistance aux carbapénèmes à des taux de 25% ou plus. La résistance aux carbapénèmes était également courante chez les isolats de Acinetobacter baumannii et de Pseudomonas aeruginosa.

«Les pourcentages élevés de résistance aux céphalosporines et aux carbapénèmes de troisième génération chez K. pneumoniae, et les pourcentages élevés de Acinetobacter spp. résistants aux carbapénèmes dans plusieurs pays/régions, sont préoccupants», indique le rapport. «Ils suggèrent la diffusion de clones résistants dans les établissements de santé et indiquent les sérieuses limitations des options de traitement dans de nombreux pays pour les patients atteints d'infections causées par ces pathogènes.»

En outre, comme dans les rapports précédents, les données de surveillance montrent un gradient de résistance nord-sud et est-ouest, les pays d'Europe du Sud et de l'Est présentant des taux de résistance plus élevés, en particulier parmi les bactéries Gram négatif. Ces tendances sont plus évidentes pour la résistance aux fluoroquinolones chez Escherichia coli, la résistance aux carbapénèmes chez K. pneumoniae et la résistance aux carbapénèmes chez Acinetobacter.

Par exemple, alors que la plupart des pays d'Europe occidentale ont signalé moins de 1% de leurs isolats de K. pneumoniae étaient résistants aux carbapénèmes, six pays d'Europe du Sud et de l'Est ont signalé que 50% ou plus de leurs isolats de K. pneumoniae étaient résistants aux carbapénèmes.

«Comme les micro-organismes bactériens résistants aux antimicrobiens ne peuvent pas être confinés à l'intérieur des frontières ou des régions, ces résultats soulignent la nécessité d'une action concertée pour lutter contre la RAM dans toute la Région européenne de l'OMS», indique le rapport.

Pour la plupart des bactéries Gram négatif sous surveillance, les variations des pourcentages moyens de RAM dans l'UE/EEE (à l'exclusion du Royaume-Uni) entre 2016 et 2020 étaient modérées, à l'exception de la résistance aux carbapénèmes chez E coli et K. pneumoniae et à la résistance à la vancomycine chez Enterococcus faecium, toutes qui ont connu des augmentations significatives au cours de la période.

Le rapport note également que si des baisses importantes de la consommation communautaire d'antibiotiques ont été signalées dans les pays de l'UE/EEE en 2020, des changements importants concomitants dans les pourcentages de RAM n'ont pas été observés dans les données EARS-Net.

Plus d'engagement et de ressources sont nécessaires

Les auteurs du rapport affirment que si 85% des pays européens se sont engagés à élaborer des plans d'action nationaux contre la résistance aux antimicrobiens, nombre d'entre eux commencent tout juste à financer et à mettre en œuvre des interventions efficaces, un engagement de haut niveau fait défaut et des programmes de prévention et de contrôle des infections (IPC pour nfection prevention and control), la gestion responsable des antimicrobiens et la surveillance manquent de ressources.

«L'action de santé publique pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens reste insuffisante, malgré la prise de conscience accrue de la résistance aux antimicrobiens en tant que menace pour la santé publique et la disponibilité d'orientations fondées sur des preuves pour l'IPC, la gestion des antimicrobiens et une capacité microbiologique adéquate», écrivent-ils. «La résistance aux antimicrobiens sera une préoccupation croissante à moins que les gouvernements ne répondent plus vigoureusement à la menace.»

Ils notent également que la pandémie de la COVID-19 est un «rappel puissant» que les gouvernements européens auront besoin d'une action et d'une collaboration plus coordonnées pour lutter contre la RAM et d'autres menaces futures pour la santé publique.

Les estimations précédentes de l'UE/EEE indiquent que 670 000 infections chaque année sur le continent sont causées par des bactéries résistantes, et 33 000 personnes décèdent des suites de ces infections.

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La résistance aux antimicrobiens est bien plus mortelle que prévu, selon une étude

«La résistance aux antimicrobiens est bien plus mortelle que prévu, selon une étude», source article de Chris Dall paru le 21 janvier 2022 dans CIDRAP News.

 Dans l'étude la plus vaste et la plus complète à ce jour sur le fardeau mondial de la résistance aux antimicrobiens (RAM), une équipe internationale de chercheurs estime que plus de 1,2 millions de personnes sont décédées d'infections résistantes aux antibiotiques en 2019.  

En utilisant les données de 204 pays et territoires sur 23 pathogènes bactériens et 88 combinaisons médicament-agent pathogène, le rapport Global Research on Antimicrobial Resistance (GRAM) a estimé que 1,27 million de décès en 2019 étaient directement attribuables à une infection résistante aux antibiotiques, sur 4,95 millions de décès qui étaient associés à la RAM. Cela rend la résistance aux antimicrobiens plus mortelle que les principales menaces de maladies infectieuses telles que le paludisme et le VIH/SIDA. Seuls les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux représentaient plus de décès cette année-là.  

Les résultats ont été publiés cette semaine dans The Lancet.

La plupart des décès ont été causés par six pathogènes bactériens, selon le rapport du GRAM, et le fardeau de la mortalité due à la RAM était le plus élevé dans les pays à revenu faible et intermédiaire, l'Afrique subsaharienne et l'Asie du Sud ayant les taux de mortalité attribuables aux pathogènes résistants les plus élevés. Environ 1 décès sur 5 lié à la résistance concernait des enfants de moins de 5 ans.

Alors que des études antérieures ont examiné les décès attribuables à la RAM et associés dans certaines régions et pour certaines combinaisons médicament-pathogène, il s'agit de la première à fournir une image globale de l'impact d'un large éventail de pathogènes résistants aux antibiotiques.

«Nos résultats montrent clairement que la résistance aux antibiotiques de chacun de ces principaux agents pathogènes est une menace majeure pour la santé mondiale qui mérite plus d'attention, de financement, de renforcement des capacités, de recherche et développement et d'établissement de priorités spécifiques aux pathogènes de la part de la communauté mondiale de la santé au sens large», ont écrit les auteurs.

Estimation du fardeau de la RAM

L'étude, dirigée par des chercheurs du Big Data Institute de l'Université d'Oxford et de l'Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) de l'Université de Washington, a utilisé des données provenant de diverses sources, y compris des études publiées précédemment, des hôpitaux, des laboratoires de diagnostic, des systèmes de surveillance nationaux, des centres de recherche et des essais cliniques.

Dans l'ensemble, les chercheurs ont obtenu 471 millions de dossiers individuels pour estimer, grâce à la modélisation statistique, la charge de morbidité associée et attribuable à la RAM pour 12 syndromes infectieux majeurs pour toutes les régions du monde, y compris des pays sans données.

Mohsen Naghavi, professeur de sciences de la métrique de la santé à l'IHME et l'un des principaux auteurs de l'étude, déclare qu'ils ont travaillé sur le projet GRAM, qui s'appuie sur les estimations de décès et d'incidence développées pour l'étude de l’IHME Global Burden of Disease, depuis plusieurs années.

«Nous avions une bonne base et des données sur la mortalité par cause, mais il y a 4 ans, nous avons décidé de calculer les pathogènes et l'effet de la résistance aux antimicrobiens sur le fardeau de la maladie», a-t-il déclaré.

Naghavi et ses collègues ont estimé le fardeau de la RAM à l'aide de deux scénarios contrefactuels. Pour estimer les décès directement attribuables à un pathogène résistant, ils ont envisagé un scénario dans lequel ces infections étaient remplacées par des infections sensibles. Pour les décès associés, ils ont envisagé un scénario alternatif dans lequel toutes les infections résistantes aux antibiotiques étaient remplacées par aucune infection.

«La question est de savoir ce qui se passe si vous supprimez toutes les bactéries résistantes ? Toutes ces infections disparaissent-elles ou sont-elles remplacées par des infections sensibles ? a expliqué le co-auteur de l'étude, Kevin Ikuta, clinicien à l'IHME.

Sur les 1,27 millions de décès (intervalle d'incertitude à 95% [II], 0,911 million à 1,71 millions) directement attribuables à la RAM, l'étude a estimé que 929 000 (73%) étaient causés par six pathogènes: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa. Ces mêmes six pathogènes étaient responsables de 3,57 millions (72%) des 4,95 millions de décès (95% II, 3,62 millions à 6,57 millions) associés à la RAM.

Les sept principales combinaisons pathogène-médicament pour les décès attribuables et associés étaient Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, la tuberculose multirésistante, E. coli résistant aux céphalosporines de troisième génération, A. baumanii résistant aux carbapénèmes, E. coli résistant aux fluoroquinolones, K. pneumoniae résistant aux carbapénèmes et résistant aux carbapénèmes et K. pneumoniae résistant aux céphalosporines de troisième génération.

«Les sept microbes que nous identifions correspondent assez étroitement à la liste des pathogènes prioritaires de l'OMS», a dit Ikuta. Cette liste a été élaborée par l'OMS en 2017 pour guider le développement de nouveaux antibiotiques.

Les syndromes infectieux qui ont principalement causé ces décès attribuables et associés étaient les infections des voies respiratoires inférieures et du thorax, les infections du sang et les infections intra-abdominales. Les trois combinés représentaient 78,8% des décès attribuables en 2019, les infections des voies respiratoires inférieures représentant à elles seules plus de 400 000 décès attribuables et 1,5 millions de décès associés. Les bactériémies résistantes ont provoqué 370 000 décès attribuables et étaient liés à 1,5 millions de décès associés.

Parmi les pathogènes, la résistance aux antibiotiques de la famille des fluoroquinolones et aux antibiotiques bêta-lactamines, qui sont souvent les traitements de première intention des infections bactériennes, a représenté plus de 70 % des décès attribuables à la RAM.

Impact sur les régions à revenu faible et intermédiaire

L'analyse a également révélé que la charge de mortalité la plus élevée due aux pathogènes résistants aux antibiotiques en 2019 se situait dans les régions à revenu faible et intermédiaire. L'Afrique subsaharienne avait le fardeau le plus élevé (27,3 décès pour 100 000 attribuables à la RAM et 98,9 pour 100 000 associés à la RAM), suivie de l'Asie du Sud (21,5/100 000 décès attribuables et 76,8/100 000 décès associés).

En comparaison, les régions à revenu élevé avaient un taux de mortalité attribuable à la RAM de 13/100 000 et un taux de mortalité associé à la RAM de 55,7/100 000. Le fardeau régional de la RAM le plus bas était en Australasie (6,5/100 000 décès attribuables et 28,0/100 000 décès associés).

L'étude note que la mortalité élevée due à la RAM constatée dans ces régions pourrait surprendre certains, car la consommation d'antibiotiques est plus élevée dans les pays les plus riches, et on pourrait donc s'attendre à ce que la RAM ait plus d'impact dans ces régions. Mais le fardeau de la résistance aux antimicrobiens dans les régions les plus pauvres du monde reflète un certain nombre de facteurs au-delà de la prévalence des pathogènes résistants, tels qu'une fréquence plus élevée d'infections critiques, un assainissement et une hygiène médiocres et un accès insuffisant aux antibiotiques de deuxième et de troisième intention qui sont nécessaires pour traiter les infections résistantes.

Naghavi et Ikuta disent que cela signifie que la réponse à la RAM dans ces pays doit être multifactorielle.

«Le problème n'est pas seulement l'utilisation d'antibiotiques», a dit Naghavi, ajoutant qu'une meilleure qualité des soins dans les hôpitaux, une meilleure hygiène, une utilisation plus prudente des antibiotiques dans la production alimentaire et de meilleurs diagnostics peuvent tous jouer un rôle dans la réduction de la mortalité due à la RAM dans ces régions.

Les vaccins pourraient également faire une différence, ont-ils noté. Sur les six principaux pathogènes, un seul, S. pneumoniae, a fait l'objet d'un important programme de vaccination.

Mais pour toutes les régions du monde, les résultats affirment que la RAM n'est pas seulement une menace abstraite qui se profile dans l'ombre, dit Ikuna.

«C'est une cause majeure de perte de santé maintenant, avec au moins 1,2 millions de décès en 2019», a-t-il dit. «C'est un signal d'avertissement indiquant que cela exerce une pression supplémentaire sur les prestataires de santé et les établissements.»

Un ‘moment crucial’ pour l'AMR

Les experts en maladies infectieuses et les défenseurs de la gestion des antibiotiques affirment que l'étude, qui a été financée par la Fondation Bill & Melinda Gates, Wellcome Trust et le Fleming Fund du ministère britannique de la Santé et des Affaires sociales, devrait être un signal d'alarme pour le public et les décideurs.

«Il s'agit d'un moment crucial pour la résistance aux antimicrobiens et pour pousser encore plus loin l'agenda politique», a déclaré Francesca Chiara, directrice du Center for Infectious Disease Research and Policy's Antimicrobial Stewardship Project (CIDRAP-ASP) de l'Université du Minnesota. «Espérons que les décideurs et les gouvernements giflés par ces chiffres accepteront enfin de prendre des mesures plus décisives.»

Avant cette étude, l'estimation la plus largement acceptée des décès dus à la RAM dans le monde provenait d'une revue de 2014 sur la résistance aux antimicrobiens de Lord Jim O'Neill, qui utilisait les données disponibles sur six pathogènes pour estimer que la RAM était responsable d'au moins 700 000 décès par an. Ce rapport concluait que la RAM pourrait tuer jusqu'à 10 millions de personnes par an d'ici 2050 si aucune mesure n'était prise.

Helen Boucher, doyenne par intérim de la faculté de médecine de l'Université Tufts, affirme que de nombreuses personnes dans le domaine craignent depuis longtemps que l'impact mondial de la RAM, tant en termes de décès que de maladie, soit plus important. Elle dit que les résultats mettent en évidence la nécessité d'une action urgente et accélérée sur la gestion des antimicrobiens, la surveillance, la prévention et le contrôle des infections, et de nouveaux antibiotiques et diagnostics.

«Le fait est que la RAM vous affecte, vous et moi, aujourd'hui et demain», a-t-elle dit. «Le besoin d'action n'a jamais été aussi grand.»

Henry Skinner, PDG de l'AMR Action Fund, un partenariat public-privé travaillant à stimuler le pipeline de nouveaux antibiotiques, était d'accord.

«Ces chiffres ne sont malheureusement pas surprenants mais sont des plus troublants», a dit Skinner dans un communiqué. «Les experts tirent la sonnette d'alarme sur la résistance aux antimicrobiens depuis des années, et des millions de patients sont morts et continueront de mourir d'infections pour lesquelles nous n'avons pas de traitement efficace.»

Dans un commentaire accompagnant l'étude du Lancet, Ramanan Laxminarayan, directeur du Center for Disease Dynamics, Economics & Policy, déclare que si l'étude aide à fournir une image plus claire de l'impact mondial des infections résistantes aux antibiotiques, le vrai fardeau peut être encore plus lourde.

«La médecine moderne, y compris la chirurgie, la chimiothérapie, les transplantations d'organes et d'autres procédures invasives, nécessite des antibiotiques efficaces», a-t-il écrit. «Les infections non traitables réduisent la valeur de ces procédures et diminuent ainsi leur valeur pour les patients, mais ce fardeau supplémentaire est difficile à mesurer et n'est pas traité.»

Laxminarayan a ajouté que les dépenses mondiales sur la résistance aux antimicrobiens doit correspondre à l'ampleur du problème et viser en premier lieu à prévenir les infections, à s'assurer que les antibiotiques existants sont utilisés de manière appropriée et à mettre de nouveaux antibiotiques sur le marché.

«Les responsables politiques et de la santé aux niveaux local, national et international doivent prendre au sérieux l'importance de lutter contre la résistance aux antimicrobiens et le défi d'un accès limité à des antibiotiques abordables et efficaces», a-t-il écrit.

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