Impact du chlorure de benzalkonium et d'autres désinfectants sur la résistance bactérienne aux antimicrobiens

Un article de Jean-Yves Maillard, paru dans Journal of Applied Microbiology, disponible en accès libre, il y a quelques mois, traite de l’«Impact du chlorure de benzalkonium, du chlorure de benzéthonium et du chloroxylénol sur la résistance bactérienne aux antimicrobiens». Comme le blog s’intéresse aux désinfectants utilisés en entreprise alimentaire et ailleurs, je vous apporte des éléments sur ce sujet important.

Résumé

Cette revue a examiné 3 655 articles sur le chlorure de benzalkonium (BKC), le chlorure de benzéthonium (BZT) et le chloroxylénol (CHO) dans le but de comprendre leur impact sur la résistance aux antimicrobiens. Suite à l'application des critères d'inclusion/exclusion, seuls 230 articles ont été retenus pour analyse ; 212 concernaient le BKC, avec seulement 18 pour CHO et BZT. Soixante-dix-huit pour cent des études ont utilisé la CMI pour mesurer l'efficacité du BKC. Très peu d'études ont défini le terme de «résistance» et 85% des études ont défini la «résistance» comme une augmentation <10 fois (40% aussi faible que 2 fois) de la CMI. Seules quelques études in vitro ont rapporté des produits formulés et lorsqu'elles l'ont fait, les produits ont obtenu de meilleurs résultats. Les études in vitro examinant l'impact de l'exposition au BKC sur la résistance bactérienne ont utilisé soit un protocole d'entraînement par étapes, soit une exposition à des concentrations constantes de BKC. Dans ces cas, l'exposition au BKC a entraîné une élévation de la CMI ou/et de la CMB, souvent associée à un efflux, et parfois à une modification du profil de sensibilité aux antibiotiques. La pertinence clinique de ces résultats n'a cependant été ni rapportée, ni abordée. Il convient de noter que plusieurs études ont rapporté que les souches bactériennes avec une CMI ou CMB élevée restaient sensibles à la concentration de BKC en cours d'utilisation. Il a été démontré que l'exposition au BKC réduisait la diversité bactérienne dans des microcosmes microbiens complexes, bien que la signification clinique d'un tel changement n'ait pas été établie. L'impact de l'exposition au BKC sur la dissémination des gènes résistants (notamment l'efflux) reste spéculatif, bien qu'il se manifeste que les isolats cliniques, vétérinaires et alimentaires avec une CMI élevée du BKC portaient plusieurs gènes de la pompe à efflux. La corrélation entre l'utilisation du BKC et le portage, le maintien et la diffusion du gène n'a pas non plus été établie. Le manque d'interprétation clinique et de significativité dans ces études ne permet pas d'établir avec certitude le rôle du BKC sur la RAM en pratique. La littérature limitée sur le BZT et le CHO ne permettent pas de conclure que ceux-ci auront un impact négatif sur la résistance bactérienne émergente dans la pratique.

Conclusion

L'utilisation de produits contenant du BKC, du BZT et du CHO a été considérée comme une préoccupation pour le développement potentiel d'une diminution de la sensibilité bactérienne à ces biocides et/ou antibiotiques chimiothérapeutiques. Au total, 3 655 articles scientifiques mentionnant ces biocides ont été analysés. La grande majorité n'a pas rempli les critères d'inclusion et dans l'ensemble, très peu d'articles pertinents traitant spécifiquement de la résistance aux antimicrobiens ont été retenus. La plupart des études concernaient le BKC, avec 212 articles retenus, et très peu concernaient le CHO (12) et le BZT (6).

Un problème évident avec la littérature scientifique était le manque de normalisation de la méthode utilisée pour mesurer la sensibilité aux biocides et aux antibiotiques. Par exemple, avec la littérature sur le BKC, la majorité des études 161/212 (76%) rapportent des données de la CMI qui ne reflètent pas l'utilisation du produit dans la pratique. Seuls 27% d'entre eux (43/161) ont utilisé un protocole standardisé, principalement la méthode de microdilution en bouillon CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute) ou la méthode de dilution sur gélose. De plus, seulement 10% (21/212) des études retenues ont fourni des informations sur la CMB et seulement 10% (22/212) ont réalisé des tests bactéricides tels que l’essai en suspension. L'utilisation d'une augmentation de la CMI comme seul indicateur de résistance a été critiquée comme ne reflétant pas l'utilisation du produit dans la pratique, mais comme fournissant simplement une indication qu'un biocide peut modifier un phénotype bactérien (Maillard et al., 2013 ; Russell & McDonnell, 2000). Il a longtemps été soutenu qu'un changement de CMI n'indique pas nécessairement qu'une bactérie sera résistante à un biocide, en particulier lorsque l'on considère que la concentration utilisée dans un produit est souvent considérablement plus élevée (> 1000 fois) que la CMI (Maillard et al ., 2013 ; Russell et McDonnell, 2000). Pour ajouter une certaine perspective, le manuel des excipients pharmaceutiques (Rowe et al., 2009) rapporte des concentrations en cours d'utilisation de BKC pour la conservation des préparations pharmaceutiques de 100 à 200 mg l−1 et aussi faible que 20 mg l−1 pour les formulations otiques . En pratique, les savons à base de BKC contiennent entre 1 et 10 g l−1 de BKC, les produits désinfectants à base de BKC contiennent des concentrations de BKC allant de 200 à 400 mg l−1, tandis que les désinfectants hospitaliers contiennent généralement 1,2 à 2,4 g l−1 de BKC. Une concentration de BKC de 1 g l−1 représente les extrémités inférieures des plages de la monographie d'éligibilité active pour une utilisation dans les produits antiseptiques couverts par l'antiseptique en vente libre. Les augmentations de la CMI après une exposition répétée à la même concentration de BKC (tableau 1) plutôt qu'un entraînement par étapes (exposition répétée à une concentration croissante de BKC), ont entraîné une CMI de BKC < 50 mg l−1 chez une seule espèce bactérienne (Kawamura-Sato et al., 2008). Deux manuscrits récents ont étudié l'effet de la co-exposition du BKC avec un antibiotique et ont démontré une activité antibiotique réduite (Pietsch et al., 2021 ; Short et al., 2021). Alors que la science est intéressante, la probabilité d'une co-exposition se produisant dans la pratique est faible.

Des isolats cliniques, vétérinaires et environnementaux montrant une CMI du BKC élevée portent de nombreux gènes de la pompe à efflux. La corrélation entre l'utilisation du BKC et le portage et la dissémination du gène d'efflux n'a été établie dans aucune étude in vitro. La signification clinique d'une diminution de la sensibilité aux antibiotiques chez les isolats présentant une diminution de la sensibilité au BKC n'a pas été bien étudiée. Lorsqu'une résistance clinique aux antibiotiques a été observée, une corrélation directe avec l'utilisation du BKC n'a pas été établie. De plus, il n'existe aucune information sur l'impact du BKC sur le transfert ou le maintien des gènes de résistance. Les isolats bactériens présentant une sensibilité réduite au BKC ne se sont pas révélés plus virulents (dans les essais sur les animaux) et l'aptitude accrue (mesurée par le taux de croissance) des isolats présentant une sensibilité réduite au BKC, lorsqu'elle a été étudiée, s'est avérée, peut-être sans surprise, être élevée en présence de BKC. Parmi les 230 articles retenus, un seul article in situ a soulevé une préoccupation selon laquelle l'exposition répétée au BKC sélectionne des bactéries conduisant à un changement clinique de la sensibilité aux antibiotiques. Il n'est cependant pas clair si le changement du profil de sensibilité aux antibiotiques était uniquement dû aux produits contenant du BKC, car le produit de lavage des mains utilisé dans cette étude contenait du triclosan, qui est connu pour affecter la sensibilité aux antimicrobiens.

Le nombre limité d'études pertinentes sur CHO et BZT ne permet pas de conclure que l'utilisation de ces actifs pourrait entraîner une augmentation de la sensibilité au CHO ou au BZC ou/et aux antibiotiques chimiothérapeutiques. Il n'existe aucune information sur l'impact du CHO ou du BZC sur le transfert ou le maintien de gènes résistants.

Malgré l'abondante littérature sur la «résistance» aux antimicrobiens, l'aspect pratique des résultats reste limité. L'utilisation de normes reconnues pour tester l'activité des biocides et des antibiotiques permettrait une meilleure comparaison entre les données et fournirait une certaine signification clinique. Le débat sur l'utilisation des données de la CMI n'est pas clos puisque la détermination de la CMI prend moins de temps et peut être automatisée. L'utilisation d'une concentration d'essai pertinente telle que la concentration «pendant l'utilisation» permettrait de mieux interpréter la signification pratique d'une augmentation de la CMI. L'augmentation d'isolats porteurs de plusieurs gènes d'efflux peut être préoccupante, mais la signification clinique d'un tel portage doit être établie. De même, l'impact des biocides (généralement) sur le maintien des gènes d'efflux (ou autres), les mutations forcées et le transfert de gènes nécessitait encore des investigations complémentaires. En fin de compte, l'utilisation de biocides pour contrôler et/ou éliminer les pathogènes reste essentielle dans de nombreux environnements, et cela doit être correctement équilibré contre les risques réalistes de résistance antimicrobienne émergente.

NB : L'American Cleaning Institute a chargé Biocide Consult Ltd de rédiger un rapport complet sur la résistance au BKC, au BZT et au CHO afin d'aider à la soumission d'un document sur l'impact du BKC, du BZT et du CHO sur la RAM à la FDA des États-Unis. Cet examen est basé en partie sur ce rapport. Jean-Yves Maillard est le directeur de Biocide Consult Ltd.