De la chasse aux antibiotiques chez les microbes inhabituels et incultivables. De nouveaux antibiotiques efficaces existent. C'est simplement une question d'où (et comment) on regarde !

À mesure que la crise de la résistance aux antimicrobiens s'aggrave, le besoin de découvrir de nouveaux antibiotiques augmente également. Où les scientifiques devraient-ils chercher ? Les bactéries inhabituelles et (autrefois) incultivables sont un bon point de départ.

Les travaux rapportés dans cet article ont été présentés à ASM Microbe, la réunion annuelle de l’American Society for Microbiology, qui s’est tenue du 15-19 juin 2023 à Houston.

«Chasse aux antibiotiques chez les microbes inhabituels et incultivables », source ASM News.

L'émergence d'agents pathogènes résistants aux antibiotiques a largement dépassé la découverte de nouveaux antibiotiques pour les combattre. Cela s'explique en partie par le fait que les efforts de découverte d'antibiotiques se concentrent généralement sur le dépistage des microbes environnementaux cultivables (par exemple, les bactéries du sol) pour les composés antimicrobiens. Cependant, la plupart des microbes environnementaux ne peuvent pas être cultivés en laboratoire et sont donc inutiles du point de vue de la découverte de médicaments ou le sont-ils ? Aidés par des techniques de culture intelligentes, des scientifiques accèdent à des bactéries autrefois inaccessibles et, à partir de ces microbes, découvrent une série de nouveaux antibiotiques.

L'âge d'or de la découverte des antibiotiques

Ci-contre bactéries Actinomycetes, source grottes de l'Oregon/Wikimedia Commons.

Il fut un temps où il semblait que les antibiotiques étaient découverts à gauche et à droite. Cet «âge d'or» de la découverte d'antibiotiques a débuté dans les années 1940 lorsque Selman Waksman, microbiologiste lauréat du prix Nobel, a découvert l'antibiotique à large spectre, la streptomycine, d'une espèce d'actinomycètes du sol. La découverte de Waksman a montré que les actinomycètes du sol étaient des sources potentielles de nouveaux antibiotiques et a motivé les efforts de toute l'industrie pharmaceutique pour exploiter les bactéries à la recherche de pistes prometteuses.

Ces efforts ont conduit à la découverte de plusieurs des principales classes d'antibiotiques utilisés aujourd'hui (par exemple, les aminoglycosides, les tétracyclines, les β-lactamines, etc.). Cependant, dans les années 1960, les progrès s'essoufflent. Les actinomycètes du sol ont été extraits de nouveaux antibiotiques qui pourraient être découverts avec des méthodes de dépistage standard. Les dépistages ultérieurs d'antimicrobiens synthétiques ont également été largement infructueux ; la plupart des molécules synthétiques sont incapables de contourner la membrane cellulaire bactérienne (en particulier les charges répulsives et les pompes de la membrane externe chez les bactéries Gram négatif), et sont donc inefficaces.

Depuis lors, les progrès dans la découverte d'antibiotiques ont été marginaux - ou, comme l'a déclaré lors de l’ASM Microbe 2023, Kim Lewis, professeur émérite universitaire et directeur de l’Antimicrobial Discovery Center de la Northeastern University, «Nous ne sommes pas dans une bonne place.»

Cependant tout n'est pas perdu. Pour Lewis et ses collègues, la clé pour lancer la découverte de produits naturels consiste à regarder là où les scientifiques n'ont jamais regardé auparavant. «Une proposition simple est de commencer le dépistage en dehors des actinomycètes et de voir ce que nous pouvons trouver», a dit Lewis. «Et si vous sortez des actinomycètes, pourquoi ne pas cibler des bactéries non cultivables ?

Cultiver l'incultivable

Seulement 1% des bactéries environnementales peuvent se développer sur une boîte de Petri, laissant un énorme 99% non cultivé. La plupart de ces bactéries ne peuvent pas être cultivées en laboratoire en utilisant des techniques de culture traditionnelles ; si les scientifiques ne peuvent pas les cultiver, ils ne peuvent pas accéder à leurs produits potentiellement utiles. Au cours des 20 dernières années, cependant, Lewis et ses collaborateurs ont développé des méthodes pour cultiver des microbes du sol incultivables. Le ticket, a expliqué Lewis, est de faire en sorte que les microbes se sentent chez eux, c'est-à-dire de «tromper» les cellules en leur faisant croire qu'elles se développent dans leur environnement naturel, où elles ont accès aux nutriments et à d'autres facteurs de croissance. Avec son collègue, Slava Epstein, professeur de biologie à la Northeastern University, Lewis a inventé ce qu'il a qualifié en plaisantant de «système très sophistiqué».

Le système se compose d'une membrane semi-perméable, tamponnée avec un mélange d'agar et de cellules environnementales (c'est-à-dire un échantillon de sol dilué), prise en sandwich entre 2 rondelles métalliques. Le sandwich peut être placé dans un site d'échantillonnage extérieur ou dans un environnement naturel simulé en laboratoire. La membrane permet aux molécules de l'environnement de se diffuser vers l'intérieur et vers l'extérieur. Après plusieurs semaines d'incubation, des microcolonies bactériennes peuplent la membrane et peuvent être isolées. Notamment, une fois qu'une population cellulaire a été établie, les bactéries sont plus aptes à se développer sur une boîte de Petri en laboratoire (jusqu'à 40% de récupération de la croissance). Une autre itération de la technologie, connue sous le nom de puce d'isolement (ichip), comprend des centaines de minuscules chambres de diffusion contenant environ 1 cellule bactérienne chacune, rationalisant ainsi le processus en permettant aux scientifiques de cultiver et d'isoler des bactéries individuelles.

La ichip. Pour assembler l'appareil, une plaque recouverte de minuscules trous est plongée dans une suspension de cellules environnementales, recouverte de membranes et scellée entre 2 plaques supplémentaires. Source : Nichols D., et al. Applied and Environmental Microbiology, 2010.

NovoBiotic Pharmaceuticals, une société de biotechnologie cofondée par Lewis et Epstein, qui se concentre sur la découverte et le développement de nouveaux médicaments à partir de sources naturelles, a utilisé la technologie de la chambre de diffusion pour cribler des échantillons de sol à l'échelle industrielle. La société possède désormais une collection de plus de 64 000 isolats bactériens incultivables et, à partir de ces isolats inhabituels, a identifié plusieurs antibiotiques prometteurs.

Médicaments provenant de microbes incultivables

Le principal antibiotique de la société, la teixobactine, a été isolé à partir d'une bactérie du sol précédemment non cultivée appelée Eleftheria terrae. Lewis a souligné que le composé montre une excellente activité contre un grand nombre d'agents pathogènes Gram positif, quel que soit leur profil de résistance aux antibiotiques, est non toxique pour les cellules eucaryotes et, sur la base des preuves actuelles, semble tuer les agents pathogènes sans résistance détectable. Cela est probablement dû au fait que les cibles de la teixobactine sur la membrane cellulaire (lipide II et lipide III - respectivement précurseurs du peptidoglycane et de l'acide teichoïque,) sont immuables. Autrement dit, ce ne sont pas des protéines (c'est-à-dire qu'elles ne sont pas directement codées par des gènes) et n'acquièrent donc pas de mutations génétiques susceptibles de conférer une résistance aux antibiotiques. Cette découverte suggère que «le paradigme selon lequel les bactéries développeront toujours une résistance à tout est incorrecte», a dit Lewis.

L'efficacité de la teixobactine est également liée à son mécanisme unique à deux volets. Les molécules de teixobactine ne se contentent pas de se lier à leurs cibles, ce qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire, mais s'associent également pour former des structures supramoléculaires en forme de feuille. «La membrane s'amincit sous la structure supramoléculaire», a expliqué Lewis. «Nous avons pensé que [cela] pourrait perturber la membrane - et c'est le cas.» Il a souligné que «la teixobactine nous donne une recette pour développer des composés sûrs et actifs sur la membrane», qui sont restés quelque peu insaisissables, malgré les meilleurs efforts des scientifiques pour les trouver. Les scientifiques ont depuis découvert un autre antibiotique, la clovibactine, qui cible de la même manière le lipide II et «se transforme en une structure supramoléculaire», bien qu'un peu différente de la teixobactine.

La teixobactine endommage la membrane cellulaire. Ici, des cellules de Staphylococcus aureus en l'absence d'antibiotique (No AB) ou traitées à la teixobactine (Teix) ou à la vancomycine (Vanc), un autre antibiotique qui cible le lipide II et perturbe la synthèse des peptidoglycanes. Source Homma T., et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016.

«La conclusion de ces composés est… [que] la nature a clairement développé des composés qui ont évolué pour éviter la résistance», a dit Lewis. «Et notre notion de ce qui est une cible appropriée ou médicamenteuse n'est pas pertinente parce que la nature est inconsciente de cette [notion].»

La teixobactine est actuellement en phase de développement préclinique avancé. Des composés de la collection NovoBiotic qui ciblent M. tuberculosis ont également été découverts, et la société a récemment reçu un financement pour exploiter sa collection de médicaments antifongiques afin de lutter contre l'agent pathogène fongique Candida auris.

S'attaquer aux Gram négatif

La découverte d'antibiotiques contre les bactéries Gram positif est notable. Cependant, Lewis a reconnu qu'il existe un besoin primordial de composés qui ciblent les agents pathogènes Gram négatif, qui sont particulièrement préoccupants du point de vue de la résistance aux antimicrobiens (3 des 5 agents pathogènes répertoriés comme des menaces de résistance aux antimicrobiens «urgentes» par le Centers for Disease Control des États-Unis et Prévention sont Gram négatif). Pourtant, lors du screening du sol, le «taux de réussite» pour les composés ciblant les bactéries Gram négatif est 2 fois plus faible que pour les bactéries Gram positif. Lewis estime qu'il faudrait 100 ans pour trouver des pistes contre les bactéries Gram négatif avec le pipeline d'échantillonnage standard de sol.

Image ci-contre de nématodes entomopathogènes isolés d'une espèce de teigne du pommier. Source : Alexandra695, Wikimedia Commons.

Pour résoudre ce problème, Lewis et ses collaborateurs réduisent leur champ d'action, en se concentrant sur les bactéries dont ils savent qu'elles ont des exigences similaires en matière d'antibiotiques que les humains (par exemple, actifs contre les bactéries Gram négatif, faible toxicité, efficacité in vivo). Il s'avère que les bactéries vivant dans les intestins des nématodes entomopathogènes sont de bons candidats. Les composés antimicrobiens produits par ces microbes intestinaux doivent avoir une faible toxicité vis-à-vis de leur hôte nématode, être capables de voyager à travers les tissus et doivent agir contre les agents pathogènes à Gram négatif, qui sont des concurrents clés dans l'environnement intestinal des nématodes.

Jusqu'à présent, cette approche a été couronnée de succès. Par exemple, un screening d'isolats intestinaux de nématodes appartenant au genre Photorhabdus a révélé un antibiotique, la darobactine, qui est actif contre les agents pathogènes Gram négatif prolifiques (par exemple, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonieae, Acinetobacter baumannii et autres) in vitro et chez la souris, mais montre une activité limitée contre les micro-organismes Gram positif et d'autres symbiotes. Surtout, la darobactine cible un complexe sur la surface bactérienne Gram négatif (le complexe BAM), qui surmonte la nécessité de contourner la membrane externe, une formidable barrière pour de nombreux composés. Lewis a noté que d'autres composés dérivés de Photorhabus sont en cours de développement.

Dans l'ensemble, le travail de Lewis et de ses collègues - de la culture de microbes du sol incultivables à la capitalisation sur les microbes intestinaux des nématodes - pointe vers un message clé : de nouveaux antibiotiques efficaces existent. C'est simplement une question d'où (et comment) on regarde.

Royaume-Uni : Une investigation journalistique révèle des problèmes avec la viande de volaille provenant de Pologne

Ne cherchez pas, vous ne trouverez pas d’exemple en France avec cet article. «Une investigation journalistique révèle des problèmes avec la viande provenant de Pologne», source Food Safety News du 23 juin 2023.

Trois distributeurs britanniques achètent de la viande de poulets en Pologne qui ont reçu un groupe d'antibiotiques utilisés pour traiter les infections humaines à Salmonella.

Elle a révélé que SuperDrob s'approvisionnait en poulet auprès d’élevages qui utilisent des antibiotiques de la classe des fluoroquinolones, qui sont également utilisés pour traiter les infections humaines à Salmonella. La société a confirmé aux enquêteurs que les antibiotiques avaient été utilisés mais a nié la surconsommation et a déclaré que cela était également interdit pour ses fournisseurs.

Des prélèvements de déchets collectés dans un certain nombre d'élevages de volailles polonais qui ont fourni SuperDrob ont été testés et des E. coli résistants aux fluoroquinolones ont été trouvés.

SuperDrob était lié à une épidémie à Salmonella au Royaume-Uni et en Europe en 2020. La vétérinaire en chef du Royaume-Uni, Christine Middlemiss, a appelé à l'action dans une lettre à son homologue polonaise en décembre 2020. En avril 2021, des responsables polonais et britanniques se sont rencontrés virtuellement pour discuter la sécurité sanitaire de la viande de volaille.

Problème de Salmonella en Pologne

Une série d'épidémies à Salmonella en 2020 et 2021 causées par du poulet pané de Pologne aurait pu toucher jusqu'à 5 000 personnes au Royaume-Uni et cela a coûté environ 7,7 millions de livres sterling (8,95 millions d’euros), selon des responsables gouvernementaux.

Entre mai 2018 et décembre 2020, près de 100 patients ont été signalés au Danemark, en Finlande, en France, en Allemagne, en Irlande, aux Pays-Bas, en Pologne et en Suède.

Un total de 190 notifications au RASFF de l’UE pour la présence de Salmonella ont mentionné des produits de viande de volaille en provenance de Pologne, sur la base des chiffres du rapport 2022 du réseau d'alerte et de coopération (ACN pour Alert and Cooperation Network).

Des inquiétudes concernant la sécurité des produits de poulet crus, panés et surgelés ont conduit la Food Standards Agency (FSA) et la UK Health Security Agency (UKHSA) à examiner la prévalence de Salmonella, E. coli et la résistance aux antimicrobiens (RAM) dans des produits tels que les nuggets, dippers et goujons, disponibles pour la vente au détail au Royaume-Uni.

Au total, 310 échantillons ont été testés entre avril et juillet 2021, et Salmonella a été détecté cinq fois. Une autre étude en 2020 a retrouvé Salmonella dans 40 des 456 échantillons de produits de poulet en vente au détail.

Les données des recherches ultérieures suggèrent une baisse des taux de contamination entre 2020 et 2021. Les supermarchés concernés ont changé de fournisseurs, ce qui a expliqué au moins en partie l'amélioration des résultats, car la contamination n'était liée qu'à quelques producteurs.

Une troisième étude, publiée dans Journal of Applied Microbiology, a collecté des produits de poulet entre avril et juillet 2021 auprès de distributeurs au Royaume-Uni et les a testés pour Salmonella, E. coli générique, E. coli producteur de bêta-lactamases à spectre étendu, résistant à la colistine et résistant aux carbapénèmes -

Salmonella a été détecté dans cinq des 310 échantillons. Trois étaient Salmonella Infantis et deux Salmonella Java. Un isolat de S. Infantis était multirésistant, tandis que les autres étaient résistants à au moins une classe d'antibiotiques. Des E. coli génériques ont été détectés dans 113 échantillons, avec une multirésistance démontrée dans 20% d'entre eux. Un E. coli résistant à la colistine a été isolé d'un échantillon ; celui-ci avait le gène mcr-1.

Réaction à l'investigation

La FAIRR Initiative (FAIRR), un réseau collaboratif d'investisseurs qui sensibilise aux risques et opportunités environnementaux, sociaux et de gouvernance dans le secteur alimentaire mondial, a dit que les conclusions de l'enquête et ses propres travaux suggèrent que les directives et la réglementation actuelles ne vont pas assez loin pour garantir la sécurité des aliments.

Jo Raven, directrice de la recherche thématique et des engagements à FAIRR, a déclaré que la résistance aux antimicrobiens pose à la fois un risque pour la santé publique et un risque financier pour les investisseurs dans les producteurs et les distributeurs de viande.

«Comme l'a montré l'indice des producteurs de protéines de FAIRR, ce risque continue d'augmenter malgré le nombre croissant d'entreprises certifiées par la Global Food Safety Initiative (GFSI)», a-t-elle dit.

«Avec environ 70% de l'utilisation d'antibiotiques dans les chaînes d'approvisionnement de l'agriculture animale, il est clair que des réglementations plus strictes et une application plus stricte seront nécessaires pour garantir la sécurité alimentaire et l'utilisation responsable des antibiotiques dans la chaîne d'approvisionnement en protéines. Alors que le Royaume-Uni révise sa réglementation sur la médecine vétérinaire après le Brexit, le gouvernement a une réelle opportunité d'accroître son ambition et d'aider à éviter que ce résultat tragique ne se reproduise.»

Kath Dalmeny de chez Sustain, a déit : «Gaspiller nos antibiotiques restants pour couvrir les mauvaises conditions dans les élevages de poulets est profondément irresponsable. Il est incroyablement troublant d'apprendre que la viande d'animaux dosés avec des antibiotiques critiques est achetée pour les supermarchés britanniques ; cela pourrait conduire à des bactéries potentiellement mortelles développant une résistance aux antibiotiques. L'utilisation d'antibiotiques critiques pour l'homme dans l'élevage doit cesser et l'utilisation d'autres antibiotiques agricoles fortement réduite. Ils ne doivent être utilisés que sur des animaux malades individuels, et non sur des médicaments préventifs ou de masse.»

Cóilín Nunan, de l'Alliance to Save Our Antibiotics, a dit que les antibiotiques d'importance critique hautement prioritaires, comme les fluoroquinolones et la colistine, sont surutilisés dans l'agriculture polonaise.

«Le gouvernement britannique, la FSA et les supermarchés devraient tous assumer la responsabilité de s'assurer que les aliments produits avec une telle mauvaise utilisation d'antibiotiques vitaux n'atteignent pas le consommateur britannique»

Le Parlement européen adopte une résolution pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens

«Utilisation prudente des antibiotiques et davantage de recherches nécessaires pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens», source communiqué de presse du Parlement européen du 1er juin 2023.

A noter le titre débile du communiqué en langue française, «Plus de recherche et moins d’antibiotiques pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens».

- Les pays de l'UE doivent élaborer des stratégies nationales de lutte contre la résistance aux antimicrobiens (RAM)

- Remédier aux pénuries de médicaments en encouragent l'innovation et en améliorant la coordination

- Il faudra légiférer si les mesures recommandées s'avèrent insuffisantes

- La résistance aux antimicrobiens figure parmi les trois principales menaces sanitaires prioritaires dans l'UE

Le Parlement a adopté jeudi ses recommandations pour une réponse coordonnée de l'UE aux menaces sanitaires liées à la résistance aux antimicrobiens.

Dans une résolution adoptée par 525 voix pour, 2 contre et 33 abstentions, les députés estiment que la lutte contre la résistance aux antimicrobiens (RAM) nécessite une utilisation prudente des antibiotiques pour les humains et les animaux, de bonnes mesures de prévention et de contrôle des infections, et plus de recherche et développement sur de nouveaux antimicrobiens et leurs alternatives.

Les députés ont également déclaré que si les mesures recommandées aux États membres s’avéraient insuffisantes, des mesures législatives européennes supplémentaires seraient nécessaire.

Mesures nationales pour prévenir, surveiller et réduire la RAM

Le texte appelle les pays de l’UE à mettre en place et à actualiser régulièrement (au moins tous les deux ans) des «plans d'action nationaux» contre la résistance aux antimicrobiens prioritaires pour les systèmes de santé nationaux.

Afin de favoriser la prudence dans l’utilisation des antimicrobiens pour la santé humaine, les députés souhaitent améliorer la collecte de données, y compris les données en temps réel, tant sur la RAM que sur la consommation d’antimicrobiens. Ils demandent également à la Commission d’établir une base de données européenne.

Lutter contre la consommation d’antimicrobiens

S’ils sont d’accord avec l’objectif proposé par la Commission de réduire de 20% la consommation humaine totale d’antibiotiques dans l’UE d’ici 2030, les députés insistent sur le fait que les mesures nationales doivent également garantir qu’au moins 70% des antibiotiques consommés appartiennent au «groupe d’accès» tel que défini dans la classification AWaRe de l’OMS (antibiotiques efficaces contre un large éventail d’agents pathogènes couramment rencontrés, présentant un potentiel de résistance plus faible).

Soutien à la recherche et à la prévention des pénuries de médicaments

La résolution appelle les États membres et la Commission à soutenir le partage des données de recherche et l’innovation technologique pour la détection, la prévention et le traitement des infections chez l’homme causées par des agents pathogènes résistants aux antimicrobiens. Dans ce contexte, les députés estiment que la création d’un partenariat européen devrait impliquer toutes les parties prenantes (industrie, associations de patients, universités) et être accessible aux PME.

Ils soulignent l’importance de coordonner les initiatives nationales en matière de fabrication, d'approvisionnement et de stockage, afin de prévenir les pénuries de médicaments et d’améliorer considérablement la continuité de l’approvisionnement en antimicrobiens et autres contre-mesures antimicrobiennes dans l’UE.

NB : Photo prise dans la rue au Japon.

Etats-Unis : Retour sur des gouttes oculaires contaminées par Pseudomonas aeruginosa. 81 cas et 4 décès

«Des gouttes occulaires contaminées liées à 81 cas à Pseudomonas très résistants et à 4 décès », source article de Jim Wappes paru le 22 mai 2023 dans CIDRAP News. 

Le Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis a confirmé un quatrième décès et davantage de perte de vision dans une épidémie d'infections causées par une souche unique de Pseudomonas aeruginosa extrêmement résistante aux médicaments impliquant au moins 81 personnes dans 18 États.

«Les infections sont causées par une souche de P. aeruginosa résistante aux carbapénèmes qui produit des bêta-lactamases VIM (ou Verona Integron-encoded Metallo-ß-lactamase) et GES (ou Guyana-Extended Spectrum), a dit le CDC dans une mise à jour à la fin de la semaine dernière. «Les isolats sont des P. aeruginosa de séquence type (ST) 1203 et hébergent blaVIM-80 et blaGES-9, une combinaison non identifiée auparavant aux États-Unis.»

En plus des décès, soit un de plus que ce que le CDC a signalé dans sa mise à jour du 25 mars, les personnes souffrant de perte de vision à cause de leur infection totalisent désormais 14, contre 8 cas.

Le CDC et la Food and Drug Administration recommandent aux cliniciens et aux patients de cesser d'utiliser et de jeter les larmes artificielles EzriCare et deux autres produits fabriqués par Delsam Pharma de Mamaroneck, New Yo Artificial Tears et Artificial Ointment. Le fabricant a rappelé ces produits.

Résistant à de nombreux antibiotiques

Les tests effectués dans les laboratoires de santé publique ont montré que les isolats épidémiques n’étaien pas sensibles à un large éventail d'antibiotiques : céfépime, ceftazidime, pipéracilline-tazobactam, aztréonam, carbapénèmes, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam, fluoroquinolones, polymyxines, amikacine, gentamicine et tobramycine. Un sous-ensemble de cinq isolats était sensible au céfidérocol.

Les spécimens ont été collectés de mai 2022 à avril 2023.

Le CDC a dit : «Des bactériophages (phage) ayant une activité contre la souche épidémique ont été identifié à l'Université de Californie au Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) de San Diego et au Yale Center for Phage Biology and Therapy.» L'agence a déclaré que les cliniciens devraient contacter l'IPATH s'ils souhaitent explorer la phagothérapie.

Des chercheurs américains rapportent une infection des voies urinaires causée par E. coli pan-résistant

«Des chercheurs américains rapportent une infection des voies urinaires causée par E. coli pan-résistant», source article de Chris Dall paru 18 mai 2023 dans CIDRAP News.

Des chercheurs de la Johns Hopkins University School of Medicine ont rapporté avoir identifié ce qu'ils pensent être le premier cas clinique aux États-Unis d'un patient atteint d'une infection présentant une résistance à tous les antibiotiques bêta-lactamines disponibles.

Dans un article de cas publié dans Open Forum Infectious Diseases, les chercheurs ont dit que l'homme de 66 ans s'était rendu en Inde pour recevoir une greffe de rein en janvier 2022 et avait été traité au Johns Hopkins Health System pour une cystite (inflammation de la vessie) plusieurs fois depuis de juin à septembre 2022. L'homme a ensuite développé une pyélonéphrite (infection rénale) causée par Escherichia coli producteurs de New Delhi métallo-bêta-lactamase (NDM).

Bien que les résultats des tests de sensibilité aux antimicrobiens aient indiqué une résistance à la fois au céfidérocol et à la ceftazidime-avibactam plus aztréonam (CZA-ATM), les schémas thérapeutiques préférés pour les infections productrices de NDM, il a continué à prendre du CZA-ATM et a connu une rechute 3 semaines plus tard.

D'autres tests de sensibilité aux antimicrobiens ont indiqué une résistance à toutes les bêta-lactamines. Le séquençage du génome entier (WGS) d'isolats de E. coli prélevés sur le patient après sa greffe du rein et pendant le traitement de l'infection a montré qu'ils appartenaient à la séquence type (ST) 167, qui a été reconnu comme un clone international à haut risque. Le ST contenait une seule copie du gène blaNDM-5, ainsi que des gènes conférant une résistance aux pénicillines, aux céphalosporines de première génération, aux aminoglycosides, au triméthoprime, au sulfaméthoxazole et aux macrolides.

Le WGS a également révélé une mutation dans la protéine de liaison à la pénicilline 3, la protéine mutante CirA et l'expression du gène blaCMY, une combinaison qui, selon les auteurs de l'étude, assure presque la résistance au céfidérocol et au CZA-ATM. Ils pensent que le patient a probablement été colonisé par E. coli producteurs de NDM alors qu'il était en Inde.

«Indépendamment des coupables probables de la pan-résistance aux-β-lactames observées, ce cas est inquiétant étant donné que les isolats cliniques de E. coli ST167 hébergeant les gènes blaNDM-5 sont de plus en plus reconnus comme un clone international à haut risque», ont-ils écrit. «E. coli ST167 a été associé à des facteurs de virulence uniques (par exemple, de nouveaux groupes de gènes de synthèse capsulaire) ; la combinaison de la résistance et de la virulence les rend mûrs pour une diffusion mondiale.»

Commentaire
Récemment un rapport de l'ECDC avait noté une augmentation des cas à E. coli NDM-5, une superbactérie en expansion.

NB : La photo représente E. coli producteur de bêta-lactamases à spectre étendu (CDC).

Un rapport met en évidence les progrès et les lacunes du G7 dans les efforts pour stimuler le développement d'antibiotiques

«Un rapport met en évidence les progrès et les lacunes du G7 dans les efforts pour stimuler le développement d'antibiotiques», source article de Chris Dall paru 16 mai 2023 dans CIDRAP News.

Un rapport conjoint de l'Organisation mondiale de la santé et du Global AMR R&D Hub exhorte les pays du G7 à faire pression pour des mécanismes de financement innovants et d'autres incitations afin d'assurer un approvisionnement «robuste et durable» de nouveaux antibiotiques.

Le rapport est une mise à jour sur les progrès réalisés par les ministres des Finances et de la Santé du G7 sur les engagements pris en 2021 et 2022 pour accélérer la mise en œuvre de stratégies de résistance aux antimicrobiens (RAM), prendre des mesures supplémentaires pour faire face au marché cassé des nouveaux antibiotiques, renforcer la recherche sur la RAM et développement (R&D), et commercialiser de nouveaux antibiotiques et d'autres produits traitant de la résistance aux antimicrobiens. Il conclut que même si les pays du G7 se sont engagés dans une série d'activités pour créer les conditions économiques qui encourageraient le développement de nouveaux antibiotiques, il faut en faire davantage.

Parmi les réalisations mises en évidence figurent le modèle d'abonnement du Royaume-Uni pour de nouveaux antibiotiques et l'annonce récente du Japon d'un programme de garantie de revenus pour les nouveaux antibiotiques, qui devrait commencer cette année.

Le rapport note également que les États-Unis, le Canada, le Japon et l'Union européenne sont tous en train d'évaluer et de mettre en œuvre des incitations à la demande et d'autres modèles économiques innovants qui encourageraient le développement d'antibiotiques de grande valeur. Il ajoute que les pays du G7 continuent d'investir dans des partenariats qui soutiennent le développement d'antibiotiques à un stade précoce, tels que CARB-X (Combating Antibiotic-Resistant Bacteria Biopharmaceutical Accelerator) et GARDP (Global Antibiotic Research & Development Partnership).

Cependant, pour tirer parti de ces progrès, le rapport indique que les pays du G7 doivent s'efforcer d'atteindre des engagements et des objectifs «tangibles et spécifiques» pour encourager le développement et l'accès équitable à de nouveaux antibiotiques au cours des deux prochaines années, fournir un financement durable et prévisible pour la R&D sur les antibiotiques, s'appuyer sur des programmes pilotes réussis d'incitation à l'attraction et explorer la possibilité de formuler des mécanismes de collaboration internationale sur les incitations à l'attraction, et soutenir les initiatives visant à améliorer l'accès mondial et équitable aux antibiotiques nouveaux et existants.

«Le G7 peut s'appuyer sur les réalisations passées et en cours pour collaborer et s'unir dans l'action contre les effets dévastateurs de la RAM et assurer un approvisionnement solide et durable en antibactériens et autres technologies de la santé traitant de la RAM», conclut le rapport.

L'ECDC note une augmentation des cas à E. coli NDM-5, une superbactérie en expansion

«L'ECDC note une augmentation des cas à E. coli NDM-5, une superbactérie en expansion», source article de Jim Wappes paru le 12 mai 2023 dans CIDRAP News.

NDM : New Delhi métallo-bêta-lactamase.

Les pays européens signalent une augmentation des isolats de Escherichia coli porteurs du gène blaNDM-5 (bêta-lactamases NDM-5) qui les rend résistants aux carbapénèmes, une classe d'antibiotiques souvent utilisés en dernier recours pour traiter les infections graves à E. coli, selon un rapport publié par l'ECDC.

Les données préliminaires de 36 pays européens en 2019 avaient montré que NDM-5 était devenue la carbapénèmase la plus fréquemment signalée dans les isolats de E. coli. L'objectif de la nouvelle étude était de déterminer l'étendue de la propagation du gène de résistance chez E. coli dans l'Union européenneet l’Espace économique européen (UE/EEE).

Des chercheurs européens ont analysé le séquençage du génome entier et les données épidémiologiques sur 874 isolats de E. coli provenant des collections nationales de 13 pays et ont confirmé l'augmentation du nomebre d'isolats de E. coli porteurs de blaNDM-5, en le trouvant dans 83 séquences types (STs) différents. Ils notent : «Le nombre élevé et la grande taille des clusters dans plusieurs pays dans l'ensemble des données, y compris les isolats récents de 2022, suggèrent une expansion mondiale rapide et continue de ces E. coli STs dominants porteurs de blaNDM-5, y compris au sein de l'UE/EEE.»

Liens avec les voyages

Ils ont également constaté que 84,2% des patients infectés par des isolats de E. coli porteurs du gène blaNDM-5 avaient des liens avec un pays en dehors de l'Europe, principalement en Afrique et en Asie. «Cela suggère que l'acquisition liée aux voyages peut encore être l'origine la plus probable de ces isolats», écrit l'auteur.

Un communiqué de presse de l'ECDC sur le rapport indique : «E. coli porteurs du gène blaNDM-5 se propage rapidement et à grande échelle, et il existe un risque que le nombre de cas d'infections à E. coli résistantes aux carbapénèmes augmente dans l'UE/EEE d'ici quelques années.»

Une étude parue dans Eurosurveillance sur les données note que 30,6% des isolats NDM-5 étaient associés à des infections et que 58,2% devaient être multirésistants.

NB : La photo est issue de NSAID.

Des essais sur du fromage montrent que des antibiotiques fongiques peuvent influencer le développement du microbiome bactérien

«Des essais sur du fromage montrent que des antibiotiques fongiques peuvent influencer le développement du microbiome bactérien», source ASM News du 10 mai 2023.

Des moissiures produisent des métabolites que les humains ont utilisés pour améliorer leur santé. Par exemple, ils sécrètent de la pénicilline, qui est ensuite purifiée et utilisée comme antibiotique pour l'homme, conduisant au développement de nombreux autres antibiotiques. Cependant, l'écologie des métabolites fongiques dans les communautés microbiennes n'est pas bien comprise. Dans une nouvelle étude, des chercheurs utilisent des croûtes de fromage pour démontrer que les antibiotiques fongiques peuvent influencer le développement des microbiomes. L'étude est publiée dans mBio, une revue en accès libre de l'American Society for Microbiology.

«Mon laboratoire s'intéresse à la façon dont les champignons (moisissures) façonnent la diversité des communautés microbiennes là où ils vivent. Les moisissures sont répandus dans de nombreux écosystèmes microbiens, des sols à notre propre corps, mais nous en savons beaucoup moins sur leur diversité et leurs rôles dans les microbiomes par rapport aux bactéries plus largement étudiées», a dit le chercheur principal de la nouvelle étude, Benjamin Wolfe, du Département de biologie de l'Université Tufts. Son laboratoire étudie comment les champignons interagissent avec d'autres microbes dans les communautés microbiennes, en mettant l'accent sur les interactions bactériennes fongiques. «Pour étudier l'écologie des champignons et leurs interactions avec les bactéries, nous utilisons des croûtes de fromage comme écosystème microbien modèle pour comprendre ces questions de biologie de base», a dit Wolfe.

Les croûtes de fromage sont des communautés microbiennes qui se forment à la surface des fromages vieillis naturellement comme le brie, le taleggio et certains cheddars. Les couches pelucheuses et parfois collantes à la surface de ces fromages sont des communautés de microbes qui se développent au fur et à mesure que le fromage vieillit. Ils décomposent lentement le caillé du fromage en se développant à la surface et produisent des arômes et des pigments qui confèrent à chaque fromage artisanal des propriétés uniques.

Il y a plusieurs années, un fromager a contacté Wolfe avec un problème de moisissures : une moisissure devenait abondante sur les surfaces des fromages du fromager et perturbait le développement normal de leur croûte. Il semblait que les croûtes disparaissaient alors que la moisissure envahissait leur cave à fromages. Cette invasion de moisissures a fourni une occasion parfaite à Wolfe et à ses collègues d'étudier l'écologie, la génétique et la chimie des interactions fongiques-bactériennes.

L'équipe de Wolfe a commencé une collaboration avec le laboratoire de Nancy Keller à l'Université du Wisconsin pour essayer de comprendre comment cette moisissure avait un impact sur la communauté microbienne de la croûte. Ils voulaient savoir ce que la moisissure faisait aux microbes de la croûte et quels produits chimiques la moisissure pouvait produire et qui pourraient perturber la croûte.

Pour mener leur étude, les chercheurs ont d'abord supprimé un gène (laeA) dans la moisissure Penicillium qui est connu pour contrôler l'expression de produits chimiques que les champignons peuvent sécréter dans leur environnement. Ces composés sont appelés métabolites spécialisés ou secondaires. «Nous savons que de nombreux champignons peuvent produire des métabolites qui sont des antibiotiques parce que nous les avons utilisés comme médicaments pour les humains, mais nous en savons étonnamment peu sur le fonctionnement des antibiotiques fongiques dans la nature», a dit le Dr Wolfe. «Les champignons utilisent-ils réellement ces composés pour tuer d'autres microbes ? Comment ces antibiotiques produits par les champignons affectent-ils le développement des communautés bactériennes ? Nous avons ajouté notre Penicillium normal et notre Penicillium sans laeA à une communauté de bactéries de la croûte de fromages pour voir si la suppression de laeA provoquait des changements dans le développement de la communauté de bactéries.»

Les chercheurs ont découvert que lorsqu'ils supprimaient laeA, la majeure partie de l'activité antibactérienne de la moisissure Penicillium était perdue. C'était passionnant car cela a permis aux chercheurs de réduire les régions spécifiques du génome fongique qui pourraient être responsables de la production des composés antibactériens. Ils ont finalement pu les réduire à une classe de composés appelés pseurotins. Ce sont des métabolites produits par une gamme de champignons qui se sont révélés avoir des activités biologiques intéressantes, notamment la modulation du système immunitaire, la destruction des insectes et l'inhibition bactérienne.

L'étude est la première à montrer que les pseurotins peuvent contrôler la croissance et le développement des communautés bactériennes vivant avec ce champignon. Les pseurotines produites par la moisissure Penicillium dans le fromage sont fortement antibactériennes et inhibent considérablement certaines bactéries par rapport à d'autres (les bactéries inhibées étaient Staphylococcus, Brevibacterium, Brachybacterium et Psychrobacter, que l'on trouve sur de nombreux fromages artisanaux). Cela a provoqué un changement radical dans la composition du microbiome de la croûte du fromage en présence des pseurotines produites par Penicillium.

Cette étude démontre que les antibiotiques sécrétés par les champignons peuvent contrôler le développement du microbiome. Étant donné que de nombreux champignons produisent des métabolites similaires dans une gamme d'autres écosystèmes, du microbiome humain aux écosystèmes du sol, les chercheurs s'attendent à ce que ces mécanismes d'interactions fongiques-bactériennes soient répandus.

«Nos résultats suggèrent que certaines espèces de moisissures embêtantes dans les fromages artisanaux peuvent perturber le développement normal du fromage en déployant des antibiotiques», a dit Wolfe. «Ces résultats nous permettent de travailler avec des fromagers pour identifier quelles moisissures sont les mauvaises et comment les gérer dans leurs caves à fromages. Cela nous aide également à comprendre que chaque fois que nous mangeons du fromage artisanal, nous consommons les métabolites que les microbes utilisent pour rivaliser et coopérer dans les communautés.»

Des experts préviennent que l'utilisation généralisée de produits antibactériens pourrait favoriser la résistance aux antibiotiques et d'autres menaces pour la santé

«Des experts préviennent que l'utilisation généralisée de produits antibactériens pourrait favoriser la résistance aux antibiotiques et d'autres menaces pour la santé », source article de Chris Dall paru le 9 mai 2023 dans CIDRAP News.

Plus de deux douzaines de scientifiques avertissent que l'utilisation accélérée de produits antibactériens pendant la pandémie de COVID-19 pourrait poser des risques pour la santé, tels que la résistance aux antimicrobiens, et qu'un programme complet de recherche et de politiques est nécessaire pour comprendre et limiter ces impacts potentiels.

Dans un article publié dans la revue Environmental Science & Technology, les chercheurs détaillent l'utilisation élargie de produits contenant des composés d'ammonium quaternaire (QACs), qui comprennent des centaines de produits chimiques et de mélanges et se retrouvent souvent dans des lingettes antibactériennes, des désinfectants pour les mains, des produits de nettoyage et des produits de soin personnels. Ils notent que les QACs figurent dans environ 50% de la liste des désinfectants efficaces contre le SRAS-CoV-2 de l'Agence américaine de protection de l'environnement, (EPA), ce qui a probablement contribué à leur utilisation accrue, même si les preuves de l'efficacité des QACs pour réduire la transmission des maladies infectieuses sont limitées.

En outre, les auteurs notent que, malgré leur utilisation généralisée, la plupart des QACs n'ont pas fait l'objet d'une évaluation réglementaire rigoureuse des associations potentielles avec des effets néfastes sur la santé humaine et écologique. Ils passent ensuite en revue certaines des preuves de ces effets sur la santé, notamment la dermatite, l'asthme, l'infertilité, les malformations congénitales et la résistance aux antimicrobiens.

«Un ensemble substantiel de preuves indique que les QACs exacerbent ce problème, notamment chez les pathogènes préoccupants résistants aux antibiotiques, par exemple P. aeruginosa», ont-ils écrit. «L'exposition des bactéries aux désinfectants devrait entraîner une augmentation de la résistance, à la fois aux QACs et aux antibiotiques cliniquement pertinents.»

Un ensemble substantiel de preuves indique que les QACs exacerbent ce problème, notamment dans le cas des pathogènes préoccupants résistants aux antibiotiques.

Les auteurs recommandent la divulgation complète des QACs dans tous les produits, en surveillant de près leurs niveaux chez les personnes et l'environnement, et en éliminant les utilisations inutiles ou non prouvées.

«Notre examen de la science suggère que la désinfection avec ces produits chimiques dans de nombreux cas est inutile ou même dangereuse , a dit le co-auteur de l'étude Courtney Carignan de la Michigan State University, dans un communiqué de presse du Green Science Policy Institute. «Nous recommandons un nettoyage régulier avec de l'eau et du savon et une désinfection uniquement au besoin avec des produits plus sûrs.»

«Un ensemble substantiel de preuves indique que les QACs exacerbent ce problème, notamment chez les pathogènes préoccupants résistants aux antibiotiques, par exemple P. aeruginosa», ont-ils écrit. «L'exposition des bactéries aux désinfectants devrait entraîner une augmentation de la résistance, à la fois aux QACs et aux antibiotiques cliniquement pertinents.»

«Notre examen de la science suggère que la désinfection avec ces produits chimiques dans de nombreux cas est inutile ou même dangereuse , a dit le co-auteur de l'étude Courtney Carignan de la Michigan State University, dans un communiqué de presse du Green Science Policy Institute. «Nous recommandons un nettoyage régulier avec de l'eau et du savon et une désinfection uniquement au besoin avec des produits plus sûrs.»

Commentaire
C'est sûr que cet appel va avoir un écho en France, mais auprès de qui ? Je me le demande ...

Les biofilms formés par les bactéries peuvent favoriser l’émergence d’antibiorésistances

«Les biofilms formés par les bactéries peuvent favoriser l’émergence d’antibiorésistances», source communication de l’institut Pasteur du 4 mai 2023.

Les biofilms sont des structures biologiques qui permettent aux bactéries de survivre dans leur environnement. Des chercheurs de l’Institut Pasteur ont montré que ces biofilms favorisent l’émergence d’antibiorésistance chez les bactéries Escherichia coli exposées à des antibiotiques.

Les bactéries sont des microorganismes capables de se rassembler transitoirement en communautés. Lorsque cela arrive, elles peuvent former un biofilm, un écosystème pouvant notamment les protéger des agressions extérieures. Les biofilms formés à la surface des muqueuses ou de certains dispositifs médicaux sont très difficiles à éliminer, ce qui augmente considérablement les risques d’infection. Face à ce phénomène, la solution la plus employée est de répéter plusieurs traitements antibiotiques… mais ce n’est pas sans conséquence.

Dans une étude parue le 16 mars 2023 dans la revue Communications biology, des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Université d’Hokkaido ont mesuré les effets de ces traitements chez la bactérie Escherichia coli. «Nous avons démontré qu’appliquer des doses répétées d’un antibiotique sur le biofilm de ces bactéries, non seulement ne permet pas leur élimination mais aussi entraîne le développement de leur résistance à cet antibiotique» rapporte Jean-Marc Ghigo, chef de l’unité Génétique des biofilms à l’Institut Pasteur et coauteur de l’étude. Inversement, le même traitement appliqué à des bactéries vivant sous forme libre conduit à une forte mortalité de ces dernières, sans qu’elles ne développent d’antibiorésistance.

L’enjeu mis en évidence par cette étude est double. Le premier concerne l’antibiorésistance, un fléau qui sévit depuis l’invention même des antibiotiques ; le second concerne les maladies nosocomiales, qui se transmettent au sein des hôpitaux. «Nous sommes donc convaincus que lutter pour l’éradication des biofilms pourrait non seulement contribuer à réduire l’impact des infections qui leurs sont liés, mais également réduire les probabilités d’émergence de résistance aux antibiotiques» affirme Christophe Beloin, chercheur au sein de l’unité et responsable de l’étude.

Cette étude entre dans le cadre de l’axe scientifique prioritaire Résistance aux agents antimicrobiens du plan stratégique 2019-2023 de l’Institut Pasteur.

NB : Photo de Escherichia coli uropathogènes dans un biofilm. Institut Pasteur.

Commentaire
L'institut Pasteur a bien changé. Il y a longtemps, bien longtemps, lors d'un colloque sur l'attachement des bactéries aux surfaces (aujourd'hui, on dirait biofilm), la position de l'Institut Pasteur d'alors était que cela était un artefact ...

Une étude établit un lien entre les voyages internationaux et le risque accru de Salmonella résistant aux antibiotiques

«Une étude établit un lien entre les voyages internationaux et le risque accru de Salmonella résistant aux antibiotiques» , source article de Chris Dall paru le 2 mai 2023 dans CIDRAP News.

Une analyse des infections à Salmonella non typhiques (SNT) signalées aux États-Unis suggère que les voyages internationaux sont un facteur de risque important pour la résistance aux antibiotiques, ont rapporté des chercheurs américains dans le Journal of Infectious Diseases.

Bien que la plupart des 1,35 million d'infections à SNT qui surviennent chaque année aux États-Unis ne nécessitent pas de traitement antibiotique, des antibiotiques sont nécessaires pour les infections invasives plus graves, et environ 16% des infections à SNT signalées sont résistantes aux antibiotiques. Pour évaluer les liens documentés entre les voyages internationaux et les infections à SNT résistantes aux antibiotiques, une équipe dirigée par des chercheurs des Centers for Disease Control and Prevention a analysé les infections à SNT signalées au Foodborne Diseases Active Surveillance Network en 2018-2019 qui ont fait l'objet d'un dépistage des gènes de résistance, y compris ceux conférant une résistance aux agents de première intention (ciprofloxacine, ceftriaxone ou azithromycine). Ils ont utilisé une analyse de régression multivariée pour estimer la contribution des voyages internationaux aux infections à SNT résistantes aux antibiotiques.

Parmi les 9 301 cas d’infection à SNT avec des isolats séquencés et un statut de voyage connu, 1 159 (12%) sont survenues après un voyage international récent. Parmi les 1 220 cas d’infections avec une résistance prévue aux antibiotiques de première intention, 30% concernaient des voyageurs et 19% étaient estimées être attribuables à des voyages internationaux au cours des 7 jours précédant le début de la maladie.

Ajustées en fonction de l'âge, du sexe et de la saison, les infections à SNT suite à un voyage récent étaient plus susceptibles d'avoir prédit une résistance aux antibiotiques de première ligne par rapport aux non-voyageurs (l’odds ratio ajusté [ORa], 3,7 ; intervalle de confiance [IC] à 95%, 3,2 à 4.3). Les risques de résistance prédite aux antibiotiques de première intention étaient les plus élevés chez les voyageurs en Asie (ORa, 7,2 ; IC à 95%, 5,5 à 9,5). L'incidence la plus élevée d'infections résistantes aux antibiotiques de première ligne a été observée en Amérique latine et dans les Caraïbes (3 pour 100 000 voyageurs).

Les auteurs de l'étude disnt que l'association entre les voyages et la résistance aux antibiotiques pourrait être liée à une pression de sélection accrue pour les gènes de résistance dans des régions particulières résultant de l'utilisation d'antibiotiques en médecine humaine, mais pourrait également être liée à l'utilisation d'antibiotiques chez les animaux. Ils disent également que l'utilisation du séquençage du génome entier pour la surveillance de SNT peut aider à suivre les souches résistantes.

«Comprendre les risques d'infection résistante pourrait aider à cibler les efforts de prévention», ont-ils dit.

Quel est le problème rencontré avec la CMI ou Concentration Minimale Inhibitrice d'un antibiotique ?

Le site Internet de bioMérieux répond à la question, Quelle est l’utilité de la CMI ?

La CMI constitue un élément essentiel de la relation entre un antibiotique et des micro-organismes. Elle se définit comme la plus petite concentration d’un antibiotique permettant d’inhiber une bactérie / un champignon et permet de mesurer la sensibilité de l’agent pathogène à un antibiotique. Les CMI sont utilisées pour mesurer la sensibilité d’un agent pathogène à un éventuel traitement antibiotique in vitro

1. Une CMI faible indique une plus grande sensibilité à l’antibiotique
2. Une CMI élevée indique une sensibilité plus faible et un risque de résistance vis-à-vis de l’antibiotique

L’antibiogramme et la mesure de la CMI ont pour but de prévoir la probabilité de succès ou d’échec du traitement prescrit.

Cela étant la question qui est posée dans une étude résumée ci-après est «Quel est le problème avec la CMI ou concentration minimale inhibitrice ?

Une étude dans Microbiology Spectrum, «What’s the Matter with MICs: Bacterial Nutrition, Limiting Resources, and Antibiotic Pharmacodynamics» (Quel est le problème avec les CMI : nutrition bactérienne, ressources limitées et pharmacodynamie des antibiotiques), montre que les CMI sont une mesure incomplète de la façon dont une infection interagira avec un antibiotique. Comprendre les critiques de la CMI est l'une des nombreuses étapes nécessaires pour améliorer le traitement des maladies infectieuses.

Résumé

La CMI d'un antibiotique nécessaire pour prévenir la réplication est utilisée à la fois comme mesure de la sensibilité rt/ou de résistance des bactéries à un antibiotique et comme paramètre pharmacodynamique unique pour la conception rationnelle des systèmes de traitement par des antibiotiques. Les CMI sont estimées expérimentalement in vitro dans des conditions optimales pour l'action de l'antibiotique. Cependant, les bactéries se développent rarement dans ces conditions optimales. À l'aide d'un modèle mathématique de la pharmacodynamique des antibiotiques, nous faisons des prédictions sur la dépendance nutritionnelle de la croissance bactérienne en présence d'antibiotiques. Nous testons ces prédictions avec des expériences dans un bouillon et un milieu minimal limité en glucose avec Escherichia coli et huit antibiotiques différents. Nos expériences remettent en question la suffisance de l'utilisation des CMI et des fonctions pharmacodynamiques simples comme mesures de la pharmacodynamique des antibiotiques dans les conditions nutritionnelles des tissus infectés.

Dans une mesure qui varie selon les antibiotiques : (i) les CMI estimées obtenues en milieu riche sont supérieures à celles estimées en milieu minimal ; (ii) l'exposition à ces antibiotiques augmente le temps avant le début de la croissance logarithmique, leur décalage ; et (iii) la densité en phase stationnaire des populations de E. coli diminue avec des concentrations d'antibiotiques inférieures aux CMI plus élevées.

Nous postulons un mécanisme pour tenir compte de la relation entre les sub-CMI des antibiotiques et ces paramètres de croissance. Cette étude se limite à une seule souche bactérienne et à deux types de milieux de culture aux teneurs nutritives différentes. Ces limites mises à part, les résultats de notre étude remettent clairement en question l'utilisation de la CMI comme paramètre pharmacodynamique unique pour développer des protocoles à visée thérapeutique.

Importance

Pour les études sur les antibiotiques et leur fonctionnement, la mesure de l'efficacité des médicaments la plus souvent utilisée est la CMI. La CMI est la concentration minimale inhibitrice d'un antibiotique nécessaire pour inhiber la croissance bactérienne. Ce paramètre est essentiel à la conception et à la mise en œuvre de l'antibiothérapie. Nous apportons la preuve que l'utilisation de la CMI comme seule mesure de l'efficacité d’un antibiotique ignore des aspects importants de la dynamique de croissance bactérienne.

Jusqu'à présent, il n'y avait pas de lien entre les bactéries, les conditions dans lesquelles elles se développent et la CMI.

Plus important encore, peu d'études ont pris en compte les sub-CMI des antibiotiques, malgré leur importance clinique.

Ici, nous explorons ces concentrations en profondeur et nous démontrons que la CMI est une mesure incomplète de la façon dont une infection interagira avec un antibiotique spécifique. Comprendre les critiques de la MIC est la première des nombreuses étapes nécessaires pour améliorer le traitement des maladies infectieuses.