Des bactériophages produits dans un système acellulaire aident à combattre les bactéries résistantes aux antibiotiques

Résumé graphique (Image : Neurobiological Engineering)

«Production acellulaire de bactériophages. Des virus aident à combattre les bactéries résistantes aux antibiotiques», source Technical University of Munich (TUM).

De plus en plus de bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques. Les bactériophages sont une alternative dans la lutte contre les bactéries : ces virus attaquent les bactéries très particulières de manière très spécifique. Aujourd'hui, une équipe de recherche munichoise a mis au point une nouvelle façon de produire des bactériophages de manière efficace et sans risque.

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) considère les germes multirésistants comme l'une des plus grandes menaces pour la santé. Dans la seule Union européenne, 33 000 personnes décèdent chaque année des suites d'infections bactériennes qui ne peuvent être traitées avec des antibiotiques. Des traitements alternatifs ou des médicaments sont donc nécessaires de toute urgence.

Les bactériophages, ennemis naturels des bactéries, sont une solution prometteuse. Il existe des millions de types différents de ces virus sur terre, chacun étant spécialisé dans certaines bactéries. Dans la nature, les virus utilisent les bactéries pour se reproduire ; ils insèrent leur ADN dans les bactéries, où les virus se multiplient rapidement. En fin de compte, ils tuent la cellule et infectent de nouvelles cellules. Les bactériophages fonctionnent comme un antibiotique spécifique en attaquant et en détruisant un type particulier de bactérie.

Des virus pour la santé

«Les bactériophages offrent un énorme potentiel pour la thérapie hautement efficace et personnalisée des maladies infectieuses bactériennes», observe Gil Westmeyer, professeur de génie neurobiologique à l'Université technique de Munich (TUM) et directeur de l'Institut de biomédecine synthétique à Helmholtz Munich. «Cependant, dans le passé, il n'était pas possible de produire des bactériophages de manière ciblée, reproductible, sûre et efficace - bien que ce soient exactement les critères décisifs pour la production réussie de produits pharmaceutiques.»

Aujourd'hui, l'équipe de recherche a mis au point une nouvelle méthode de production contrôlée pour créer des bactériophages à usage thérapeutique. La base de cette technologie a été établie par un groupe d'étudiants de la TUM et de l'Université Ludwig Maximilian de Munich (LMU), qui a remporté un prix lors du concours 2018 de l’International Genetically Engineered Machine (iGEM). Ce groupe a ensuite donné naissance à la spin-off Invitris, qui développe actuellement une plate-forme technologique pour les médicaments à base de phages

La pierre angulaire de la nouvelle technologie, qui est déjà dans le processus de demande de brevet et est désormais utilisée dans de nouvelles recherches au TUM, est une solution nutritive spéciale dans laquelle les bactériophages se forment et se reproduisent. La solution nutritive est constituée d'un extrait de E. coli et ne contient pas de cellules viables ; il s'agit d'une différence fondamentale par rapport aux méthodes de production de bactériophages précédentes, qui utilisaient traditionnellement des cultures cellulaires avec des souches de bactéries potentiellement infectieuses.

Dans les laboratoires du TUM, l'équipe de Munich a maintenant pu démontrer la production ciblée de bactériophages dans la solution nutritive acellulaire : le seul composant nécessaire est le génome, l'ADN simple, des virus souhaités. Le génome contient tout le schéma directeur de la formation des bactériophages. Lorsque l'ADN est injecté dans la solution nutritive contenant les composants moléculaires et les enzymes de la bactérie E. coli, les protéines s'assemblent selon le schéma directeur : des milliers de copies identiques sont générées en quelques secondes seulement. «Cette méthode de production est non seulement rapide et efficace, mais elle est également très propre - le processus élimine la contamination par des toxines bactériennes ou d'autres bactériophages, qui sont des complications possibles dans les cultures cellulaires», explique Westmeyer.

Antibiotiques personnalisés

Mais la nouvelle solution nutritive acellulaire est-elle réellement adaptée à la production de bactériophages qui pourraient être utilisés dans des thérapies individuelles ? Les chercheurs ont mis l'idée à l'épreuve avec l'hôpital de la Bundeswehr de Berlin : à l'aide d'un échantillon bactérien d'un patient souffrant d'une infection cutanée résistante aux antibiotiques, l'équipe de Munich a recherché un nouveau bactériophage prometteur et isolé son ADN. Le phage a ensuite été produit dans la solution nutritive acellulaire et finalement utilisé pour combattre avec succès les bactéries multirésistantes.

Une archive génétique pour les urgences

«Nos études prouvent la faisabilité d'une méthode sans cellule pour produire des bactériophages efficaces pour la médecine personnalisée qui peuvent également être utilisés pour traiter les infections à germes multirésistants», déclare Westmeyer. Il ajoute qu'à l'avenir, la méthodologie pourrait idéalement être utilisée avec une archive génétique qui stockerait l'ADN des bactériophages concernés. Chaque fois que nécessaire, cette archive pourrait être utilisée pour produire rapidement des bactériophages complets dans la solution nutritive, tester leur efficacité, puis appliquer les phages dans les combinaisons appropriées, dit Westmeyer, ajoutant que bien que ce travail soit encore au stade de la recherche fondamentale, la méthode a néanmoins un potentiel pour des essais cliniques.

Références

Quirin Emslander, Kilian Vogele, Peter Braun, Jana Stender, Christian Willy, Markus Joppich, Jens A. Hammerl, Miriam Abele, Chen Meng, Andreas Pichlmair, Christina Ludwig, Joachim J. Bugert, Friedrich C. Simmel, Gil G. Westmeyer. Cell-free production of personalized therapeutic phages targeting multidrug-resistant bacteria, Cell Chemical Biology (2022), DOI: 10.1016/j.chembiol.2022.06.003.

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