Le microbiome intestinal et la toxicomanie : un lien émergent

«Le microbiome intestinal et la toxicomanie : un lien émergent», source ASM News.

L'intestin et le cerveau sont deux organes éloignés anatomiquement parlant, mais si proches à d'autres égards. La diaphonie métabolique et neurale entre le microbiome intestinal et le cerveau a des implications importantes pour la fonction cérébrale, l'humeur et le comportement. Un nombre croissant de recherches ont associé la composition et la fonction du microbiome intestinal aux troubles liés à l'usage de substances (TUS). Les scientifiques démêlent les nuances de ces liens, dans l'espoir d'utiliser ces connaissances pour développer des stratégies fondées sur le microbiome pour gérer les TUS.

L'axe intestin-cerveau et les troubles liés à l'usage de substances

Les TUS se caractérisent par une dépendance chronique à une substance (par exemple, l'alcool, les opioïdes et/ou d'autres drogues) malgré des conséquences mentales, physiques et sociales négatives. Ils ont des fondements socioéconomiques, biochimiques, génétiques et, de plus en plus, microbiologiques. «Il est largement admis que le cerveau est un organe important qui joue un rôle de médiateur des paramètres de la dépendance», a déclaré Shahrdad Lotfipour, professeur adjoint de médecine d'urgence, de pathologie et de sciences pharmaceutiques à l'Université de Californie à Irvine. Cependant, il a noté que l'étude de la dépendance à travers une prisme microbien offre une nouvelle façon de penser à la façon dont d'autres facteurs associés au corps pourraient travailler main dans la main avec le cerveau pour médier la motivation de consommer des abus de drogues».

L'intestin et le cerveau communiquent via une autoroute bidirectionnelle, biochimique et neuronale (l'axe intestin-cerveau). Les terminaisons nerveuses sous l'épithélium intestinal reçoivent des signaux métaboliques du microbiote intestinal, qui peuvent influencer les comportements, tels que le stress ou l'anxiété. En plus d'autres métabolites impliqués dans le développement du système nerveux central (SNC) et la fonction cérébrale, comme les acides gras à chaîne courte (AGCCs), les microbes intestinaux aident à produire un ensemble de neurotransmetteurs associés à l'humeur, à la cognition et à la récompense (par exemple, la sérotonine et la dopamine).

Ces neurotransmetteurs sont particulièrement pertinents dans le cadre des TUS ; de nombreux abus de substances détournent le système de récompense du cerveau en déclenchant un déluge de dopamine dans la voie de la récompense. Les sensations de plaisir résultant de ce déluge de dopamine finissent par s'atténuer et les individus peuvent prendre la substance à plusieurs reprises pour ressentir à nouveau ces sensations. La recherche indique que les microbes intestinaux sont impliqués dans la perception des récompenses pour les récompenses naturelles (par exemple, les aliments) et artificielles, dont les drogues, ce qui suggère qu'il existe des liens entre le développement et/ou la progression des TUS et la composition du microbiome intestinal.

En effet, les abus de drogues sont associées à des hangements dans la composition du microbiome. Bien que les spécificités de ces altérations varient en fonction de la substance, il y a généralement une diminution des microbes associés à une communauté «saine» et une augmentation de ceux considérés comme pro-inflammatoires, tels que les protéobactéries. Ces changements s'accompagnent d'une réduction des métabolites microbiens clés, comme le AGCCs, avec divers effets systémiques et locaux (par exemple, perturbation de l'intégrité de la barrière intestinale).

Souvent, les TUS se caractérisent par une inflammation intestinale accrue, en partie à cause de cette barrière intestinale perméable qui permet aux microbes et à leurs produits d'interagir avec les cellules immunitaires sous-jacentes. Lors de l'activation, ces cellules immunitaires produisent des cytokines qui non seulement déclenchent une inflammation locale, mais peuvent entrer dans la circulation et traverser la barrière hémato-encéphalique. La neuroinflammation qui en résulte modifie l'activité neuronale, y compris dans la voie de récompense du cerveau, et peut influencer les réponses et la tolérance aux substances elles-mêmes.

Microbes et morphine : le microbiome intestinal et l'utilisation d'opioïdes

Parmi les substances ayant des liens microbiens connus, les opioïdes, une classe de médicaments utilisés pour réduire la douleur, sont parmi les plus dévastateurs. La plupart des décès par surdose de drogue aux États-Unis impliquent un opioïde (près de 75% en 2020). La gestion de «l'épidémie d'opioïdes» est un défi de santé publique et, selon Lotfipour, dont le laboratoire se concentre sur les opioïdes, la compréhension des facteurs influençant leur potentiel d'abus est essentielle pour développer des interventions thérapeutiques.

Les opioïdes, dont des substances comme la morphine, le fentanyl et l'héroïne, se lient aux récepteurs cellulaires répartis dans tout le SNC, ainsi que dans d'autres régions du corps comme l'intestin. La liaison de ces récepteurs diminue la perception de la douleur d'un individu et renforce ses sensations de plaisir et de bien-être. Ces effets rendent les opioïdes incroyablement addictifs. Au fil du temps, une personne peut devenir tolérante à la dose initiale d'un opioïde ; ils ont besoin d'une dose plus élevée pour ressentir les effets euphoriques. La nécessité d'augmenter la posologie augmente le risque de surdosage.

La recherche préclinique du laboratoire de Lotfipour, dirigée par la première auteure, Michelle Ren, démontre que les microbes sont impliqués dans le comportement de recherche d'opioïdes. En utilisant un modèle d'auto-administration de fentanyl chez le rat, les chercheurs ont montré que l'épuisement du microbiote intestinal des animaux avec des antibiotiques modifiait la quantité de fentanyl qu'ils s'auto-administraient.

«Remarquablement, nous avons constaté que le knock-down du microbiome intestinale ou la réduction de la diversité présente dans [le] microbiome hôte normal, potentialise considérablement la motivation à atteindre le fentanyl», a expliqué Lotfipour. Notamment, l'administration d'AGCCs aux animaux pourrait réduire cette potentialisation, suggérant que les produits de fermentation bactérienne peuvent réguler la réponse de récompense aux opioïdes.

Il est raisonnable que le microbiome module la consommation d'opioïdes, car il existe des liens bien établis entre les opioïdes et la fonction intestinale. Les récepteurs opioïdes sont largement exprimés dans tout le tractus gastro-intestinal, et les opioïdes sont connus pour provoquer la constipation. Ils sont également associés à des changements dans la structure du microbiote intestinal, dont une diminution de la diversité microbienne (une caractéristique de la santé du microbiote) et une augmentation des espèces potentiellement pathogènes comme Staphyloccocus et Enterococcus.

«Avoir un microbiome sain et diversifié semble être important, car ne pas avoir cela [peut renforcer] les propriétés liés à l’abus de drogues», a dit Lotfipour.

Pourtant, alors que les chercheurs pensent que les microbes contribuent à la médiation de l'utilisation des opioïdes et qu'ils ont une idée de ce à quoi ressemblent les changements du microbiote associés aux opioïdes, la relation entre ces deux facteurs est moins claire. Lotfipour a reconnu que la compréhension des mécanismes de médiation de ces relations est une prochaine étape critique.

Gérer les troubles liés à la consommation de substances, avec les microbes intestinaux ?

Les stratégies de traitement des TUS varient selon la personne et la substance, mais peuvent impliquer des médicaments (par exemple, des antagonistes des opioïdes), des conseils et des soins comportementaux. Cependant, ces tactiques ne fonctionnent pas toujours et des rechutes sont possibles. Les taux de réussite actuels des interventions de traitement de la toxicomanie sont faibles, et environ 40 à 60% des personnes qui suivent un traitement finissent par rechuter et recommencent à consommer des drogues. Compte tenu de l'intersection émergente entre le microbiote intestinal et les TUS, Lotfipour a souligné que des compléments du microbiome intestinal avec certaines bactéries, ou comme le montrent les recherches de son laboratoire, leurs produits de fermentation comme les AGCCs, pourraient potentiellement réduire les impacts des substances d'abus.

Par exemple, une étude a révélé que les probiotiques enrichis en Bifidobactéria et en Lactobacillaeae inversaient la tolérance à la morphine chez la souris. La transplantation de microbiote fécal (TMF) pourrait également être une option. Un essai clinique de phase 1 a montré que les personnes souffrant de troubles liés à l'usage d'alcool qui avaient reçu une TMF enrichie en Lachnospiraceae et Ruminococcaceae avaient une réduction des envies d'alcool  après 15 jours par rapport au groupe placebo (réduction respectivement de 90% versus 30%). Chez d es souris dépendantes de la morphine, la TMF a réduit les symptômes de sevrage déclenchés par un antagoniste des opioïdes. Comme la tolérance aux opioïdes prédispose à l'augmentation de la dose et au potentiel de surdosage, ces résultats suggèrent que les microbes pourraient prolonger l'efficacité des médicaments. En fin de compte, ils pourraient avoir «de grandes applications pour l'avenir du microbiome intestinal et son impact sur la santé et le bien-être», a dit Lotfipour, en particulier en ce qui concerne les TUS. «C'est un domaine très, très excitant.»