Une équipe de Princeton développe une 'flèche empoisonnée' pour vaincre les bactéries résistantes aux antibiotiques

Une équipe de Princeton développe une 'flèche empoisonnée' pour vaincre les bactéries résistantes aux antibiotiques, source communiqué de l'Université de Princeton.

Une équipe de chercheurs de Princeton dirigée par le professeur Zemer Gitai a trouvé un antibiotique qui peut simultanément percer les parois bactériennes et détruire le folate dans leurs cellules - éliminant même les bactéries monstrueuses avec l'efficacité d'une flèche empoisonnée - tout en se révélant immunisé contre la résistance aux antibiotiques.

Le poison est mortel à lui tout seul - tout comme celui des flèches - mais leur combinaison est supérieure à la somme de leurs parties. Une arme qui attaque simultanément de l'intérieur et de l'extérieur peut abattre même les adversaires les plus puissants, depuis E. coli au SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline).

Une équipe de chercheurs de Princeton a rapporté dans la revue Cell qu'ils avaient trouvé un composé, SCH-79797, qui peut simultanément percer la paroi bactérienne et détruire le folate dans leurs cellules - tout en étant immunisé contre la résistance aux antibiotiques.

Les infections bactériennes se présentent sous deux formes - à Gram positif et à Gram négatif - du nom du scientifique qui a découvert comment les distinguer. La principale différence est que les bactéries à Gram négatif sont blindées avec une couche externe qui élimine la plupart des antibiotiques. En fait, aucune nouvelle classe de médicaments anti-Gram négatif n'a été commercialisée depuis près de 30 ans.

«Il s'agit du premier antibiotique capable de cibler les Gram-positifs et les Gram-négatifs sans résistance», a déclaré Zemer Gitai, professeur de biologie à Princeton et auteur principal de l'article. «Depuis 'Pourquoi c'est utile', ça c'est le nœud. Mais ce qui nous passionne le plus en tant que scientifiques, c'est quelque chose que nous avons découvert sur le fonctionnement de cet antibiotique - attaquer via deux mécanismes différents au sein d'une molécule - que nous espérons généralisable, conduisant à de meilleurs antibiotiques - et à de nouveaux types d'antibiotiques - dans l'avenir.»

La plus grande faiblesse des antibiotiques est que les bactéries évoluent rapidement pour leur résister, mais l'équipe de Princeton a constaté que même avec un effort extraordinaire, elles n'étaient pas en mesure de générer une résistance à ce composé. « C'est vraiment prometteur, c'est pourquoi nous appelons les dérivés du composé 'Irresistin'» , a dit Gitai.

C'est le Saint Graal de la recherche sur les antibiotiques: un antibiotique efficace contre les maladies et immunisé contre la résistance tout en étant sûr pour l'homme (contrairement à la friction avec de l'alcool ou à l'eau de Javel, qui sont irrésistiblement mortels pour les cellules humaines et les cellules bactériennes).

Pour un chercheur sur les antibiotiques, cela revient à découvrir la formule pour convertir le plomb en or, ou à monter sur une licorne - quelque chose que tout le monde veut, mais personne ne croit vraiment que ça existe, a dit James Martin, étudiant en PhD, qui a passé la majeure partie de son temps à travailler sur ce composé. «Mon premier défi a été de convaincre le laboratoire que c'était vrai», a-t-il dit.

Mais l'irrésistibilité est une épée à double tranchant. La recherche typique sur les antibiotiques consiste à trouver une molécule qui peut tuer les bactéries, à multiplier les générations jusqu'à ce que les bactéries développent une résistance, à regarder comment fonctionne exactement cette résistance et à l'utiliser pour inverser la façon dont la molécule fonctionne en premier lieu.

Mais comme le SCH-79797 est irrésistible, les chercheurs n'avaient rien à faire de la rétro-ingénierie.

«Ce fut un véritable exploit technique», a dit Gitai. «Aucune résistance n'est un avantage du côté de l'utilisation, mais un défi du côté scientifique.»

L'équipe de recherche a eu deux énormes défis techniques: essayer de prouver le négatif - que rien ne peut résister au SCH-79797 - puis déterminer comment fonctionne le composé.

Pour prouver sa résistance à la résistance, Martin a essayé d'innombrables tests et méthodes différents, dont aucun n'a révélé une particule de résistance au composé SCH. Enfin, il a essayé la force brutale: pendant 25 jours, il l'a «passé en série», ce qui signifie qu'il a exposé les bactéries au médicament encore et encore et encore. Étant donné que les bactéries prennent environ 20 minutes par génération, les germes avaient des millions de chances de développer une résistance - mais ce n’était pas le cas. Pour vérifier leurs méthodes, l'équipe a également passé en série d'autres antibiotiques (novobiocine, triméthoprime, nisine et gentamicine) qui ont rapidement développé une résistance.

Prouver quelque chose de négatif est techniquement impossible, donc les chercheurs utilisent des expressions comme «fréquence de résistance indétectablement faible» et «aucune résistance détectable», mais le résultat est que le SCH-79797 est irrésistible - d'où le nom qu'ils ont donné à ses composés dérivés, Irresistin.

Ils ont également essayé de l'utiliser contre des espèces bactériennes connues pour leur résistance aux antibiotiques, notamment Neisseria gonorrhoeae, qui figure sur la liste des cinq menaces les plus urgentes publiée par le Center for Disease Control and Prevention.

«La gonorrhée pose un énorme problème en ce qui concerne la résistance à plusieurs antibiotiques», a dit Gitai. «Nous n'avons plus de médicaments contre la gonorrhée. Avec les infections les plus courantes, les médicaments génériques à l'ancienne fonctionnent toujours. Quand j'ai eu une angine streptococcique il y a deux ans, on m'a donné de la pénicilline-G – la pénicilline découverte en 1928 ! Mais pour N. gonorrhoeae, les souches standard qui circulent sur les campus universitaires sont très résistantes aux antibiotiques. Ce qui était autrefois la dernière ligne de défense, l'antibiotique de dernière intention à utiliser en cas d'urgence pour Neisseria, est désormais la règle dans les soins en première intention, et quand il n'y a vraiment plus de solution de secours. C’est pourquoi celui-ci est particulièrement important et passionnant car nous pouvons guérir.»

Les chercheurs ont même obtenu un échantillon de la souche la plus résistante de N. gonorrhoeae dans les coffres de l'Organisation mondiale de la santé - une souche qui résiste à tous les antibiotiques connus - et «Joe a montré que notre produit a toujours tué cette souche», a dit Gitai, se référant à Joseph Sheehan, un co-premier auteur de l'article et manager du laboratoire de Gitai. «Nous sommes très excités à ce sujet.»

La flèche empoisonnée

Sans résistance à l'ingénierie inverse, les chercheurs ont passé des années à essayer de déterminer comment la molécule tue les bactéries, en utilisant un large éventail d'approches, des techniques classiques qui ont été utilisées depuis la découverte de la pénicilline jusqu'aux technologies de pointe.

Martin l'a appelé l'approche «tout sauf l'évier de la cuisine», et il a finalement révélé que le SCH-79797 utilise deux mécanismes distincts dans une molécule, comme une flèche recouverte de poison.

«La flèche doit être bien aiguisée pour introduire le poison, mais le poison doit aussi tuer par lui-même», a dit Benjamin Bratton, chercheur associé en biologie moléculaire et professeur au Lewis Sigler Institute for Integrative Genomics, qui est l'autre co-premier auteur.

La flèche cible la membrane externe - traversant même l'armure épaisse des bactéries à Gram négatif - tandis que le poison déchiquette le folate, un élément constitutif fondamental de l'ARN et de l'ADN. Les chercheurs ont été surpris de découvrir que les deux mécanismes fonctionnent en synergie, se combinant en plus d'une somme de leurs parties.

«Si vous prenez simplement ces deux moitiés - il existe des médicaments disponibles dans le commerce qui peuvent attaquer l'une de ces deux voies - et si vous les mettez dans le même pot, cela ne tue pas aussi efficacement que notre molécule, qui les a réunis le même corps», a dit Bratton.

Il y avait un problème: le SCH-79797 d'origine a tué des cellules humaines et des cellules bactériennes à des niveaux à peu près similaires, ce qui signifie qu'en tant que médicament, il courait le risque de tuer le patient avant de tuer l'infection. Le dérivé Irresistin-16 a corrigé cela. Il est près de 1 000 fois plus puissant contre les bactéries que les cellules humaines, ce qui en fait un antibiotique prometteur. En guise de confirmation finale, les chercheurs ont démontré qu'ils pouvaient utiliser Irresistin-16 pour soigner des souris infectées par N. gonorrhoeae.

Un nouvel espoir

Ce paradigme de la flèche empoisonnée pourrait révolutionner le développement d'antibiotiques, a déclaré KC Huang, professeur de bio-ingénierie et de microbiologie et d'immunologie à l'Université de Stanford qui n'était pas impliqué dans cette recherche.

« Ce qui ne peut pas être surestimé, c'est que la recherche sur les antibiotiques est au point mort depuis plusieurs décennies», a déclaré Huang. «Il est rare de trouver un domaine scientifique qui est si bien étudié et pourtant qui a besoin d'une secousse d'énergie nouvelle.»

La flèche empoisonnée, la synergie entre deux mécanismes d'attaque des bactéries, «peut fournir exactement cela», a dit Huang, qui a été chercheur en postdoc à Princeton de 2004 à 2008. «Ce composé est déjà si utile en soi, mais aussi, les gens peuvent commencer à concevoir de nouveaux composés qui s'en inspirent. C’est ce qui a rendu ce travail si passionnant.»

En particulier, chacun des deux mécanismes - la flèche et le poison - cible des processus qui sont présents à la fois dans les bactéries et dans les cellules de mammifères. Le folate est vital pour les mammifères (c'est pourquoi on dit aux femmes enceintes de prendre de l'acide folique), et bien sûr, les bactéries et les cellules de mammifères ont des membranes. «Cela nous donne beaucoup d'espoir, car il y a toute une classe de cibles que les gens ont largement négligées parce qu'ils pensaient: 'Oh, je ne peux pas cibler cela, car alors je tuerais aussi l'humain'», a dit Gitai.

«Une étude comme celle-ci dit que nous pouvons revenir en arrière et revoir ce que nous pensions être les limites de notre développement de nouveaux antibiotiques», a déclaré Huang. «D'un point de vue sociétal, c'est fantastique d'avoir un nouvel espoir pour l'avenir.»