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| Professeur Sumiti Vinayak |
Une classe de composés utilisés pour le traitement du paludisme tue également le parasite intestinal Cryptosporidium, une des principales causes de maladies diarrhéiques et de décès chez les enfants qui n'a pas de remède, a trouvé une collaboration multi-institutionnelle de chercheurs dans une nouvelle étude.
Les composés, appelés azétidines bicycliques, ciblent spécifiquement une enzyme responsable de la production de protéines dans le parasite, rapportent les auteurs dans la revue Science Translational Medicine.
« Il y a un besoin urgent parce que les jeunes enfants meurent de ce pathogène diarrhéique, et il n'y a pas de médicament efficace pour traiter l'infection, ni de vaccin pour prévenir la maladie », a it l'auteure principale de l'étude, Sumiti Vinayak, professeur de pathobiologie à l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign. « Les patients immunodéprimés et les animaux d'élevage, en particulier les jeunes veaux, sont également très sensibles au Cryptosporidium. C'est la première fois que nous avons la validation d'un composé travaillant sur une cible spécifique de ce parasite. »
Les chercheurs ont commencé par effectuer une vaste étude analytique des médicaments existants, à la recherche de ceux qui pourraient être réutilisés en tant que traitement Cryptosporidium. Après avoir examiné de nombreuses classes de composés antimicrobiens, ils ont déterminé que les antipaludiques, azétidines bicycliques, étaient les plus prometteuses et les ont testés contre Cryptosporidium.
Après que les composés se soient avérés très efficaces pour tuer le parasite dans des cultures cellulaires, les chercheurs les ont testés sur des souris immunodéprimées atteintes d'infections à Cryptosporidium. Ils ont constaté qu'une dose orale par jour pendant quatre jours débarrassait les souris de l'infection.
« Cette étude propose une nouvelle façon de cibler Cryptosporidium. De manière significative, parce que nous réutilisons des composés d'un programme antipaludique en développement, cela nous permet d'appliquer les informations de ce programme au traitement de la cryptosporidiose », a déclaré Eamon Comer, qui a dirigé l'étude au Broad Institute de Cambridge, Massachusetts. Les professeurs Boris Striepen de l'Université de Pennsylvanie et Christopher D. Huston de l'Université du Vermont ont également codirigé l'étude.
Les chercheurs ont ensuite effectué des études biochimiques et génétiques complètes pour déterminer comment les composés attaquaient le parasite. Ils ont découvert que les azétidines bicycliques ciblaient une enzyme qui fabrique l'ARN de transfert, la molécule qui transporte les acides aminés lorsque la cellule fabrique des protéines. L'enzyme de Cryptosporidium est très similaire à celle du parasite qui cause le paludisme, mais différente de l'enzyme analogue chez l'homme, a dit Vinayak, ce qui en fait une cible médicamenteuse efficace.
En utilisant la technologie d'édition du gène CRISPR-Cas9, les chercheurs ont changé une lettre dans l'ADN du gène de Cryptosporidium pour l'enzyme cible, la rendant juste assez différente pour que le médicament ne l'attaque pas. Ce changement a rendu le parasite résistant aux médicaments, confirmant en outre que le blocage de cette enzyme est le mécanisme par lequel le médicament tue Cryptosporidium, a dit Vinayak.
« C'est la première fois que le mécanisme d'action d'un candidat-médicament anti-Cryptosporidium est confirmé », a dit Vinayak. « C’est un bon tremplin pour trouver ces composés que nous pouvons intégrer au pipeline de développement de médicaments. Les recherches futures permettront d'évaluer davantage l'innocuité et l'efficacité clinique, mais la découverte d'une nouvelle et puissante série de composés avec une cible connue nous met sur une voie prometteuse dans cet effort important de développement de traitements urgents. »
La Fondation Bill et Melinda Gates et le National Institutes of Health ont soutenu ce travail.
