«Les virus qui combattent la maladie. Une arme de précision surprenante contre la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique», source Weizmann Institute of Science.
Les myriades de microbes dans notre intestin, appelés collectivement le microbiome, sont considérés comme importants pour notre santé, mais ils peuvent également héberger des bactéries qui contribuent aux maladies inflammatoires de l'intestin ou à d'autres troubles. Actuellement, cependant, il est impossible de cibler ces bactéries pathogènes sans nuire aux microbes bénéfiques environnants. Les antibiotiques tuent les microbes amicaux ainsi que les nuisibles et, dans tous les cas, ils ont tendance à déclencher une résistance bactérienne et à avoir des effets secondaires. Dans une étude publiée dans Cell, des chercheurs de l'Institut Weizmann des sciences ont démontré la faisabilité d'une thérapie potentielle pour tuer les bactéries intestinales responsables de l'inflammation de manière ciblée : en utilisant des virus qui les infectent.
Les phages, ou bactériophages, comme on appelle ces virus, sont les organismes les plus abondants sur Terre ; on les trouve partout où il y a des bactéries, y compris dans l'intestin humain. Les tentatives d'enrôler ces virus dans le traitement des maladies infectieuses remontent au début du 20e siècle, juste après la découverte des phages, mais cette ligne de recherche a été abandonnée peu après l'avènement des antibiotiques. Dans la nouvelle étude, les chercheurs de Weizmann ont recruté des phages pour éliminer les bactéries qui non seulement causent des maladies infectieuses, mais stimulent également l'inflammation et les lésions intestinales, contribuant ainsi aux maladies inflammatoires de l'intestin.
«Il existe des milliers de phages différents, et leur grand avantage est que chacun d'eux est spécialisé dans l'attaque d'un type de bactérie différent», explique le professeur Eran Elinav du département d'immunologie des systèmes de Weizmann, qui dirigeait l'équipe de recherche. «Cela nous a permis d'exploiter les phages pour cibler uniquement les bactéries intestinales qui contribuent à la maladie. À notre connaissance, cela constitue la première approche «solution miracle» promettant une suppression précise des microbes intestinaux pathogènes, sans nuire au microbiome environnant.»
Les scientifiques ont commencé par identifier les souches bactériennes exactes qui jouent un rôle dans l'inflammation intestinale humaine. Ils ont comparé la composition des microbes intestinaux chez des volontaires sains à celle de personnes atteintes de deux formes majeures de maladie intestinale inflammatoire, la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Une analyse informatique détaillée les a aidés à se concentrer sur plusieurs souches bactériennes non retrouvées chez les individus en bonne santé qui étaient considérablement enrichies chez les personnes atteintes de la maladie, en particulier chez celles dont l'état s'aggravait. Les participants à l'étude ont été recrutés dans quatre pays de différentes parties du monde - France, Allemagne, Israël et États-Unis - pour s'assurer que les résultats resteraient vrais quel que soit le lieu. Après avoir identifié plusieurs souches de Klebsiella pneumoniae, comme contributeurs probables à l'inflammation intestinale, les chercheurs ont confirmé cette découverte en implantant ces bactéries dans des souris utilisées pour l'étude des maladies inflammatoires de l'intestin. En effet, les souches humaines de Klebsiella pneumoniae associées à cette maladie ont aggravé l'inflammation et les lésions intestinales chez les souris receveuses.
Ensuite, les chercheurs ont criblé des milliers de phages, en sélectionnant environ 40 qui étaient les plus actifs contre les souches bactériennes humaines qu'ils avaient identifiées comme étant liées à l'inflammation intestinale. Cependant, la simple application des phages ne suffirait pas, car les bactéries et les phages s'engagent dans une course aux armements en cours, dans laquelle les bactéries développent constamment une résistance aux phages. CRISPR, par exemple, un outil d'édition de gènes courant, est basé sur un mécanisme de protection que les bactéries utilisent pour identifier et détruire l'ADN du phage. Les scientifiques de Weizmann ont utilisé des connaissances récentes sur les mécanismes moléculaires de cette course aux armements afin de donner le dessus à leurs phages contre les bactéries. C'est-à-dire qu'ils ont recherché la combinaison idéale de phages qui empêcherait les bactéries de riposter. Un cocktail de 5 phages a été sélectionné sur la base de profils génétiques des souches de Klebsiella pneumoniae, y compris celles résistantes aux antibiotiques. Pris ensemble, ces 5 phages ont empêché l'émergence de mutants bactériens susceptibles de propager la résistance.
Dans un essai clinique de suivi de phase I avec 18 volontaires sains, les phages se sont avérés bien tolérés. Surtout, les phages ont persisté et se sont même multipliés dans les intestins humains au fil du temps, sans provoquer de changements indésirables et hors cible dans le reste des microbes intestinaux.
Si le cocktail de phages s'avère sûr et efficace dans des essais cliniques plus vastes, il pourrait devenir la base du développement de thérapies non seulement pour les maladies inflammatoires de l'intestin, mais également pour d'autres troubles qui se révèlent être affectés par les microbes intestinaux, notamment l'obésité, le diabète, les maladies neurodégénératives et peut-être même un cancer.
«Notre vision est de développer à terme des thérapies personnalisées pour une variété de troubles, dans lesquelles les souches de bactéries intestinales pathogènes seront identifiées chez chaque patient et un cocktail de phages sera conçu pour tuer uniquement ces souches», a dit Elinav.
