Bien que rare, le botulisme peut provoquer une paralysie et est potentiellement mortel. Il est causé par des toxines néfastes pour les nerfs produites par Clostridium botulinum, les toxines les plus puissantes connues. Ces toxines se cachent souvent dans les aliments contaminés (les conserves domestiques étant l’un des principaux coupables). Les nourrissons peuvent également développer le botulisme en ingérant des spores de C. botulinum dans le miel, le sol ou la poussière; la bactérie colonise alors leurs intestins et produit la toxine.
Une fois que la paralysie se développe, il n'y a aucun moyen de l'inverser, si ce n'est d'attendre que les toxines se dissipent. Les personnes atteintes de cas graves peuvent avoir besoin de recourir à des ventilateurs pendant des semaines ou des mois. Mais un nouveau moyen de traitement et d'administration du botulisme, est décrit dans Science Translational Medicine, qui pourrait changer la donne. «Actuellement, il existe des anti-toxines, mais celles-ci ne fonctionnent qu’avant que les toxines ne pénètrent dans les neurones moteurs», explique Min Dong, chercheur au département d’urologie de l’hôpital pour enfants de Boston et auteur correspondant de l’article. «Ce que nous avons développé, c'est la première thérapie qui peut éliminer les toxines après leur entrée dans les neurones.»
Si elle est prouvée chez l'homme, l'approche représenterait une percée dans le traitement du botulisme. Chez la souris, le traitement a réussi à pénétrer dans les neurones et à inverser la paralysie musculaire en quelques heures. Il a également permis aux souris de résister à des doses de toxine botulique qui seraient autrement mortelles.
Un traitement contre le botulisme, piloté par une toxine
Dong et ses collègues devaient surmonter deux barrières techniques qui ont jusqu'à présent contrecarré un traitement efficace contre le botulisme. Curieusement, leur solution résidait dans la toxine botulique elle-même. «L’un des obstacles au traitement a été de traverser la membrane cellulaire, ce qui est difficile pour les médicaments protéiques», explique le premier auteur Shin-Ichiro Miyashita, en postdoc dans le laboratoire de Dong. «L'autre cible des types de cellules spécifiques, et dans ce cas la spécificité envers les neurones moteurs et les terminaisons nerveuses. Nous avons profité du fait que les neurotoxines botuliques ciblent naturellement les neurones moteurs et peuvent fournir une cargaison de protéines à travers les membranes cellulaires.»
Le traitement utilise une toxine botulique (détoxifiée par des mutations introduites) comme véhicule d'administration. La cargaison, le médicament actif, est un mini-anticorps dérivé des anticorps de chameaux, développé par un collaborateur de l'Université Tufts, Charles Shoemaker. Deux de ces soi-disant nanocorps peuvent être administrés en tandem dans les neurones, neutralisant les toxines botuliques de type A et B d'un seul coup, a montré l'équipe.
Apprivoiser la toxine
Mais il y avait encore un problème à résoudre. «Cette approche avait été tentée, mais il était difficile de se débarrasser complètement de la toxicité», explique Dong, «jusqu'à ce que nous ayons identifié la neurotoxine botulique X en 2017. Contrairement à d'autres toxines botuliques, cette nouvelle toxine ne présente aucune toxicité après l'introduction de mutations, et sert comme un outil de livraison sûr.»
Inversion du Botox
Outre le botulisme, Dong pense que le nouveau traitement pourrait être utile en tant qu'agent «d'inversion du botox». Les injections de Botox, en utilisant de minuscules quantités de toxine botulique de type A, peuvent traiter en toute sécurité sanitaire les rides et de nombreuses autres aspects médicaux telles que les spasmes du cou, la transpiration excessive ou la vessie hyperactive. Cependant, lorsque l'injection tourne mal, le botox peut provoquer une paralysie musculaire indésirable comme effet secondaire, et les patients doivent vivre avec la paralysie pendant des mois. «Nous pouvons potentiellement injecter notre protéine thérapeutique et éliminer le botox dans les neurones et la paralysie en quelques heures», dit Dong.
Une plateforme d'administration générale de médicaments neuroactifs?
L'approche guidée par la toxine peut offrir une plate-forme pour introduire des médicaments biologiques dans les neurones pour traiter d'autres troubles, estime Dong. À l’heure actuelle, la plupart des médicaments biologiques n’agissent que sur des cibles à la surface des cellules et ne peuvent pas pénétrer à l’intérieur de la cellule. «Nous fournissons une plate-forme d'administration de médicaments à base de protéines qui permet un ciblage hautement spécifique des neurones et une pénétration efficace des membranes cellulaires», explique Dong. «Combinée à des nanocorps, qui peuvent être développés assez facilement contre toute protéine d'intérêt, cette plate-forme peut être utilisée pour développer des thérapies qui modulent les protéines et les processus biologiques à l'intérieur des neurones. Sa nature modulaire nous permet même de cibler des types de cellules autres que les neurones en commutant le domaine de ciblage cellulaire. Cela pourrait présenter une approche générale pour l'administration de médicaments de précision dans les cellules.»
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La plate-forme d'administration basée sur la toxine se compose de la toxine botulique modifiée en haut à gauche (domaine protéase en or, domaine de translocation en bleu et domaine de liaison au récepteur en violet) et du nanocorps (en rose). Lorsque cette protéine de fusion nanocorps-toxine se lie au récepteur (cyan ou bleu-vert) à la surface du neurone, la cellule l'absorbe par le biais du processus d'endocytose, enfermant la protéine de fusion à l'intérieur d'une vésicule (cercle vert clair). Le domaine protéase de la toxine, transportant le nanocorps, traverse ensuite l’intérieur de la cellule. (Image Sicai Zhang/Dong Lab, Boston Children’s Hospital). |
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