«Ingénierie du microbiome pour potentiellement guérir des maladies», source US San Diego News Center.
Le développement de thérapies bactériennes vivantes efficaces peut dépendre davantage de l'utilisation et de la réintroduction de microbes natifs qui peuvent persister que de la façon dont les microbes sont modifiés.
Résidant dans l'intestin humain se trouvent des milliards de milliards de bactéries et d'autres micro-organismes qui peuvent avoir un impact sur une variété de maladies humaines chroniques, notamment l'obésité, le diabète de type 2, l'athérosclérose, le cancer, la stéatose hépatique non alcoolique et la maladie inflammatoire de l'intestin.
De nombreuses maladies sont associées à un déséquilibre ou à un dysfonctionnement du microbiome intestinal. Même dans les maladies qui n'impliquent pas le microbiome, la microflore intestinale fournit un point d'accès important qui permet de modifier de nombreux systèmes physiologiques.
Modifier pour remédier, peut-être même guérir ces conditions, a suscité un intérêt substantiel, conduisant au développement de thérapies avec des bactéries vivantes (LBTs pour live bacterial therapeutics). Une idée derrière les LBTs est de concevoir des hôtes bactériens, ou des châssis, pour produire des thérapeutiques capables de réparer ou de restaurer une fonction et une diversité microbiennes saines.
Les efforts existants se sont principalement concentrés sur l'utilisation de souches bactériennes probiotiques des familles de Bacteroides ou Lactobacillus ou de Escherichia coli qui sont utilisées depuis des décennies en laboratoire. Cependant, ces efforts ont largement échoué car les bactéries artificielles introduites dans l'intestin ne survivent généralement pas à ce qui est fondamentalement un environnement hostile.
L'incapacité à se greffer ou même à survivre dans l'intestin nécessite une réadministration fréquente de ces souches bactériennes et produit souvent des effets incohérents ou aucun effet du tout. Le phénomène est peut-être plus apparent chez les personnes qui prennent des probiotiques, où ces bactéries bénéfiques sont incapables de rivaliser avec les micro-organismes natifs de l'individu et disparaissent en grande partie rapidement.
Petit apparté, ce qui est ici décrit est l’effet des probiotiques notamment dans les yaourts qui ne s’implantent, d’où le concept marketing d’en consommer tous les jours, des fois que … -aa.
«Le manque de greffe limite considérablement l'utilisation des LBTs pour les maladies chroniques à des fins curatives ou pour étudier des fonctions spécifiques du microbiome intestinal», a dit Amir Zarrinpar, professeur de médecine à l'UC San Diego School of Medicine et gastro-entérologue au UC San Diego Health. «Les essais humains publiés utilisant des LBTs artificiels ont démontré leur innocuité, mais doivent encore démontrer l'inversion de la maladie. Nous pensons que cela peut être dû à des problèmes de colonisation.»
Dans une étude de preuve du concept, publiée dans le numéro en ligne du 4 août 2022 de Cell (article disponible en intégralité), Zarrinpar et ses collègues de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego rapportent avoir surmonté cet obstacle en utilisant des bactéries natives chez la souris comme châssis pour la livraison de transgènes capable d'induire des changements thérapeutiques persistants et potentiellement même curatifs dans l'intestin et d'inverser les maladies pathologiques.
En utilisant cette méthode, le groupe a découvert qu'il pouvait fournir une thérapie à long terme dans un modèle murin de diabète de type 2.
«En théorie, les bactéries natives sont déjà adaptées au maximum à l'environnement luminal», a dit Zarrinpar. «Surpassant ainsi presque tous les obstacles à la greffe et en faisant un châssis idéal pour l'administration thérapeutique.»
Dans l'étude, l'équipe de recherche a montré qu'elle pouvait prendre une souche de E. coli native de l'hôte et la concevoir pour exprimer des transgènes qui affectent sa physiologie, comme la glycémie. Les bactéries natives modifiées ont ensuite été réintroduites dans l'intestin de la souris.
Après un traitement unique, Zarrinpar a dit que les bactéries natives modifiées se sont greffées dans l'intestin pendant toute la durée de vie des souris traitées, ont conservé leur fonctionnalité et ont induit une meilleure réponse glycémique pendant des mois. Les chercheurs ont également démontré qu'une ingénierie bactérienne similaire peut être effectuée chez E. coli natif humain.
«Ce travail est une étape passionnante pour démontrer que les thérapies bactériennes vivantes peuvent être utilisées pour traiter ou peut-être même guérir des maladies chroniques», a déclaré le premier auteur de l'étude, Baylee Russell, désormais étudiante diplômée à l'Université de Harvard.
«En principe, les thérapies bactériennes vivantes peuvent être une option relativement non invasive, à faible risque et rentable pour le traitement d'un certain nombre de maladies. Cela mérite une exploration supplémentaire. Il reste encore beaucoup de travail à faire, mais il sera passionnant de voir cette technologie se développer dans les années à venir.»
Zarrinpar a dit que la réticence de certains groupes à utiliser des bactéries indigènes non domestiquées plutôt que des souches de laboratoire bien connues est motivée par l'hypothèse qu'elles sont difficiles à cultiver et à modifier, bien que les auteurs de l'étude notent que des études récentes ont démontré qu'elles peuvent être modifiées de manière plus cohérente en utilisant de nouvelles méthodes.
«Aucune des étapes individuelles que nous avons utilisées ou décrites n'est particulièrement difficile, mais en combinaison, elles sont nouvelles. Ensemble, elles démontrent clairement que nous pouvons accomplir ce qui reste à accomplir avec d'autres approches de biologie synthétique», a dit Zarrinpar. C'est-à-dire une manipulation fonctionnelle de l'environnement intestinal luminal pour créer des effets physiologiques persistants.»
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