Des chercheurs révèlent les mécanismes d'un tueur naturel de bactéries

« Des chercheurs révèlent les mécanismes d'un tueur naturel de bactéries », source communiqué de UCLA du 15 avril 2020.

Les résultats d'une équipe dirigée par l'UCLA pourraient éclairer le développement d'antibiotiques de précision.

Des scientifiques sont sur le point d'adapter le pouvoir de destruction de bactéries par une nanomachine naturelle, une minuscule particule qui effectue une action mécanique.

Tronc de la pyocine

Dans une étude publiée dans Nature, une équipe de chercheurs dirigée par l'UCLA décrit comment la nanomachine reconnaît et tue les bactéries et rapporte qu'elles l'ont imagée avec une résolution atomique. Les scientifiques ont également conçu leurs propres versions de la nanomachine, ce qui leur a permis de produire des variations qui se sont comportées différemment de la version naturelle.

Leurs efforts pourraient éventuellement conduire à la mise au point de nouveaux types d'antibiotiques capables de se focaliser sur des espèces spécifiques de microbes. Les médicaments conçus pour ne tuer qu'une certaines espèces ou souches de bactéries pourraient offrir de nombreux avantages par rapport aux antibiotiques conventionnels, notamment en réduisant la probabilité que les bactéries développent une résistance. De plus, les médicaments adaptés pourraient détruire les cellules dangereuses sans éliminer les microbes bénéfiques dans le microbiome intestinal, et ils pourraient éventuellement offrir la possibilité d'être déployés pour prévenir les infections bactériennes, pour tuer les agents pathogènes dans les aliments et pour créer des microbiomes humains afin que les bactéries favorables prospèrent.

La particule à l'étude, une pyocine de type R, est un complexe protéique libéré par la bactérie Pseudomonas aeruginosa comme moyen de sabotage des microbes qui lui font concurrence pour des ressources. Lorsqu'une pyocine identifie une bactérie rivale, elle tue la bactérie en la perforant d’un trou dans la membrane de la cellule. P. aeruginosa, souvent une cause de maladie nosocomiale, se trouve dans le sol, dans l'eau et sur les produits frais. Le germe est couramment étudié et sa biologie est bien connue.

L'observation de la structure moléculaire d'une pyocine, dans ses configurations avant et après cette perforation, a permis aux scientifiques de comprendre les mécanismes par lesquels elle reconnaît sa proie et déclenche son coup mortel.

La recherche s'inscrit dans le cadre d'une discipline appelée ingénierie bioinspirée, qui vise à développer une technologie qui s'inspire de la nature de sa conception. Les résultats de la nouvelle étude pourraient contribuer au développement d'antibiotiques ciblés à base de pyocine.

« Si vous avez essayé de concevoir une pyocine à partir de rien, vous ne pourriez probablement pas le faire », a déclaré Z. Hong Zhou, co-auteur de l'étude et directeur du Electron Imaging Center for Nanomachines au California NanoSystems Institute à UCLA. « Il est bon d'apprendre de la nature, car la nature a développé et testé ces systèmes pendant des milliards d'années. Cela devrait nous aider d'un point de vue technique. »

Avec ses collègues, Zhou, qui est également professeur de microbiologie, d'immunologie et de génétique moléculaire à l'UCLA, a utilisé deux technologies d'imagerie: la cristallographie aux rayons X, qui révèle la structure des molécules cristallisées à l'aide des rayons X, et la microscopie cryoélectronique, qui forme images en détectant les électrons rebondissant à partir d'échantillons congelés. L'équipe a été aidée par les récents progrès de la microscopie électronique, notamment des caméras à haute vitesse qui détectent directement les électrons; les versions précédentes de la technique détectaient les électrons indirectement et, par conséquent, avec moins de détails.

Comme décrit dans l'étude, les pyocines sont des machines à tuer élégamment simples et spécifiques.

Des recherches antérieures menées par les responsables de la nouvelle étude ont décrit la structure globale de la pyocine, quoique de manière moins détaillée. La plus grande partie d'une pyocine est un tronc cylindrique comprenant une gaine extérieure qui entoure un tube intérieur, la partie qui perce. Au bas du tronc se trouve une base avec six vrilles saillantes. Lorsque la nanomachine rencontre une cellule bactérienne, elle atterrit sur la cellule et les vrilles se lient à des structures spécifiques à la surface de la cellule.

Dans le nouvel article, les scientifiques ont décrit pour la première fois un collier à six brins au sommet du tronc de la pyocine, qui relie la gaine et le tube interne et qui est important pour la transmission d'énergie dans le processus de déclenchement de la pyocine.

La dernière étude a également fourni des informations jusque-là inconnues sur l'action mécanique qui se produit lorsqu'une pyocine est déclenchée: lorsqu'au moins trois des six vrilles se lient à la surface d'une cellule bactérienne, la pyocine reconnaît que la cellule est le type spécifique de bactérie dont elle est destinée à attaquer. À ce stade, les vrilles ancrent la pyocine à la cellule et provoquent l'évasement de la base. Ceci, à son tour, provoque l'effondrement de la gaine extérieure, entraînant le tube intérieur vers le bas et à travers la surface de la cellule cible.

Au-delà des dommages causés par la perforation, le tube intérieur libère l'énergie de la cellule bactérienne, ce qui provoque la mort de la cellule, un détail précédemment révélé par les chercheurs.

« Il s'agit d'un système mécanique qui est parfaitement réglé pour coupler la reconnaissance spécifique d'une cellule cible avec le déploiement de son coup mortel », a déclaré le co-correspondant auteur Jeff F. Miller, professeur de NanoSystems Sciences et directeur du CNSI. « Comprendre comment le système est construit et comment son activité est contrôlée pourrait être utilisé pour construire de nouveaux types de nanomachines. »

En utilisant des techniques de biologie moléculaire standard pour modifier l'ADN de P. aeruginosa, les chercheurs ont conçu des variations d'une pyocine. Parmi les variantes figuraient des versions dans lesquelles le déclencheur était plus ou moins sensible aux structures à la surface de ses bactéries cibles et à son environnement. Par exemple, certains ajustements ont permis à la nanomachine de surmonter sa vulnérabilité aux environnements acides. Dans la nature, la pyocine se déclenche automatiquement lorsqu'elle est exposée à un pH de 3,4, l'acidité de la choucroute, mais par rapport à la version naturelle, moins de pyocines modifiées se sont déclenchées à ce niveau de pH.

La capacité d'ajuster la sensibilité du déclencheur de la pyocine a des implications pour les antibiotiques qui pourraient éventuellement être développés sur la base de l'étude: une infection systémique mortelle pourrait être rencontrée avec un déclencheur plus large qui ne discrimine pas autant quelles bactéries les particules attaquent, tandis qu'une fonction de déclenchement plus discriminante pourrait être utilisée pour cibler certaines infections intestinales sans causer de dommages collatéraux au microbiome.

Un scientifique de Pylum Biosciences, une startup du sud de San Francisco cofondée par Miller, a participé à la recherche. Pylum a conçu différentes classes de pyocines comme base pour développer des thérapies qui n'attaquent que des espèces spécifiques de bactéries, tout en surmontant la résistance aux antibiotiques et en prévenant les dommages aux microbes bénéfiques. Une telle thérapie cible étroitement une bactérie qui cause la colite. La thérapie a été testée en laboratoire et sur des modèles animaux précliniques, et des essais cliniques sur des patients humains sont en cours de planification.

Cette recherche a été soutenue par les Instituts nationaux de la santé, le Fonds scientifique national suisse et la Fondation Kavli. L'imagerie a été réalisée au Electron Imaging Center for Nanomachines, qui est financé par le NIH et la National Science Foundation.

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