La structure des tunnels d'ADN phagiques élucidée en résolution atomique, une étape méthodologique vient d'être franchie

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Légende de la photo. Vue d'artiste de phages de la famille des Siphoviridae (jaune et bleu) infectant une bactérie (vert). La section d'image agrandie (cercle) montre la structure atomique du tunnel d'ADN (jaune) à travers lequel l'ADN phagique est injecté dans la bactérie. Visualisation: Barth van Rossum, FMP.

«La structure des tunnels d'ADN des phages élucidée en résolution atomique, une étape méthodologique vient d'être franchie», source Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie de Berlin.

Les phages peuvent détruire les bactéries et sont donc d'un grand intérêt pour la science.

Les chercheurs du Leibniz Research Institute for Molecular Pharmacology (FMP) à Berlin se sont particulièrement intéressés par le tunnel par lequel les phages acheminent leur ADN dans les bactéries. Maintenant, avec des collègues du centre de recherche de Jülich et de l'hôpital universitaire de Iéna, ils ont élucidé la structure 3D de ce composant phagique crucial par résolution atomique. La combinaison de deux méthodes, RMN du solide et microscopie cryoélectronique, a été la clé du succès. L'étude vient d'être publiée dans la revue Nature Communications.

En raison de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques, la recherche s'est de plus en plus concentrée sur les phages.Les phages sont des virus naturels qui ont une propriété très utile: ils font passer leur ADN dans les bactéries et s'y multiplient jusqu'à ce que la cellule bactérienne soit finalement détruite. C'est pourquoi on parle de bactériophages (mangeur de bactérie).

Il a déjà été démontré que cette approche permet de lutter contre les germes multi-résistants. L'année dernière, les gros titres ont ciblé le cas d'une fille en Angleterre qui a été guérie avec des phages génétiquement modifiés d'une infection grave qui ne pouvait plus être traitée avec des antibiotiques.

Mais la phagothérapie est encore loin d'être largement utilisée. On ne comprend pas encore de nombreux principes de base qui seraient importants pour le développement ultérieur de la thérapie. Jusqu'à présent, on ne savait pas à quoi ressemblait l'architecture exacte du tunnel à travers lequel les phages introduisaient leur ADN dans les bactéries. Des scientifiques du Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) à Berlin, ainsi que des collègues du Forschungszentrum Jülich et de l'hôpital universitaire de Iéna, ont maintenant pu élucider la structure 3D de ce composant phagique crucial en résolution atomique.

Conçu pour transporter l'ADN

«La structure et la flexibilité du tunnel d'ADN qui se connecte à la capside en forme d'icosaèdre rappellent quelque peu une colonne vertébrale», explique le professeur Adam Lange du FMP, décrivant l'une des nouvelles perspectives. « Il semble parfaitement conçu pour le transport de l'ADN. »

Les chercheurs ont pu obtenir des informations fascinantes sur la structure et le fonctionnement de ce chemin raffiné de transport d'ADN, avec dans ce cas à un variant du phage SPP1 ; ils ont combiné la RMN à l'état solide et la microscopie cryoélectronique (cryo-EM) de manière innovante. La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) a été développée par le groupe de travail de Lange spécifiquement pour cette tâche dans le cadre d'une subvention de l'European Research Council ; les examens au microscope électronique ont été réalisés par l'expert en cryo-EM, le professeur Gunnar Schröder du Forschungszentrum Jülich. En outre, de nouveaux algorithmes de modélisation étaient nécessaires pour la combinaison assistée par ordinateur des deux ensembles de données afin de déterminer la structure, qui ont été développés par le professeur Michael Habeck de l'hôpital universitaire de Iéna.

Alors que la RMN à semi-conducteurs peut être utilisée pour afficher des structures flexibles et les moindres détails, le cryo-EM offre une vue d'ensemble de l'architecture globale. L'image résultante montre que six protéines gp17.1 s'organisent en anneau, ces anneaux sont placés les uns sur les autres et forment ainsi un tunnel creux. Les anneaux sont reliés les uns aux autres via des lieurs flexibles, ce qui rend le tunnel très flexible. «Nous pouvons maintenant comprendre comment l'ADN chargé négativement se repousse sur la paroi interne également chargée négativement du tunnel flexible et glisse à travers elle en douceur», explique Maximilian Zinke de FMP, premier auteur de l'étude. «De cette façon, les bactéries sont finalement détruites.»

Jalon pour la biologie structurale intégrée

De l'avis du chef du groupe de travail Adam Lange, les travaux ont non seulement permis à la recherche sur les phages de faire un bon pas en avant, mais aussi la «biologie structurale intégrée», avec la combinaison des deux méthodes complémentaires.