Une petite molécule, modulateur de l'homéostasie des métaux chez les pathogènes Gram positifs. Vers un développement futur d'antibiotiques ciblant les voies de toxicité des métaux

 En cette période de deuxième confinement, c'est le moment, je crois, de sortir cette phrase d'Alexandre Yersin, « Ce n’est pas une vie que de ne pas bouger ».

« Une petite molécule, modulateur de l'homéostasie des métaux chez les pathogènes Gram positifs », source mBio. L'article est en accès libre.

Résumé

Les métaux sont des nutriments essentiels que tous les organismes vivants acquièrent de leur environnement. Alors que les métaux sont nécessaires à la vie, l'absorption excessive de métaux peut être toxique; par conséquent, les niveaux de métaux intracellulaires sont étroitement régulés dans les cellules bactériennes.

Staphylococcus aureus, une bactérie Gram positif, repose sur l'absorption de métaux et le métabolisme pour coloniser les vertébrés. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse qu'une compréhension élargie de l'homéostasie des métaux chez S. aureus conduirait à la découverte de voies pouvant être ciblées avec les futurs antimicrobiens.

Nous avons cherché à identifier de petites molécules qui inhibent la croissance de S. aureus d'une manière dépendante des métaux comme stratégie pour découvrir des voies qui maintiennent l'homéostasie des métaux.

Ici, nous démontrons que le VU0026921 tue S. aureus en perturbant l'homéostasie des métaux. L'activité du VU0026921 a été caractérisée par des tests de culture cellulaire, le séquençage transcriptionnel, la relation structure-activité du composé, des tests de génération d'espèces réactives de l'oxygène, des tests de liaison de métal et des analyses des niveaux de métaux.

Le VU0026921 perturbe l'homéostasie des métaux chez S. aureus, augmentant l'accumulation intracellulaire de métaux et conduisant à une toxicité par mauvaise méthanisation des enzymes, avec la génération d'espèces réactives de l'oxygène ou la perturbation d'autres processus cellulaires. Les antioxydants protègent partiellement S. aureus de la destruction par VU0026921, soulignant le rôle des espèces réactives de l'oxygène dans le mécanisme de destruction, mais le VU0026921 tue également S. aureus en anaérobie, indiquant que la toxicité observée n'est pas uniquement dépendante de l'oxygène. VU0026921 perturbe l'homéostasie des métaux dans plusieurs bactéries Gram positif entraînant une augmentation des espèces réactives de l'oxygène et la mort cellulaire, démontrant la large applicabilité de ces résultats.

En outre, cette étude valide le VU0026921 comme une sonde pour déchiffrer davantage les mécanismes nécessaires pour maintenir l'homéostasie des métaux chez les bactéries Gram positif.

Importance

Staphylococcus aureus est l'un des principaux agents des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques dans le monde. S. aureus contrôle étroitement l'homéostasie des métaux pendant l'infection, et la perturbation des systèmes d'absorption des métaux altère la virulence des staphylocoques. Nous avons identifié de petites molécules qui interfèrent avec la manipulation des métaux chez S. aureus pour développer des sondes chimiques pour étudier la métallobiologie dans cet organisme.

Le composé VU0026921 a été identifié comme une petite molécule qui tue S. aureus à la fois en aérobie et en anaérobie.

L'activité du VU0026921 est modulée par une supplémentation en métal, est renforcée par l'inactivation génétique des gènes d'homéostasie du mananèse et est en corrélation avec l'augmentation des espèces cellulaires réactives de l'oxygène.

Le traitement par le VU0026921 provoque une accumulation de plusieurs métaux dans les cellules de S. aureus et une régulation positive concomitante des gènes impliqués dans la détoxification des métaux. Ce travail définit une sonde à petites molécules pour mieux définir le rôle de la toxicité des métaux chez S. aureus et valide le développement futur d'antibiotiques ciblant les voies de toxicité des métaux.